孫明珠，趙 柳，權(quán)曉娟，章 琳，李秀麗

0 引言

我國糖尿病患者已達(dá)1.14億，其中2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)約占93%～95%[1-2]。對于T2DM合并大血管病變的患者,不僅要控制血糖，還需控制血脂，所以應(yīng)用調(diào)脂藥物非常關(guān)鍵。但實際使用過程中，因擔(dān)心他汀類藥物的肝臟毒性，尤其是血漿轉(zhuǎn)氨酶升高的患者，他汀類藥物使用受限較多。目前認(rèn)為，使用他汀類藥物時肝毒性風(fēng)險增高，可能增加肝臟脂肪沉積，但血漿轉(zhuǎn)氨酶、肝臟脂肪變性和組織學(xué)結(jié)果三者并不存在正相關(guān)[3-5]。目前，國內(nèi)外大規(guī)模臨床試驗證實，阿托伐他汀鈣片不僅具有抗動脈粥樣硬化斑塊作用，還具有抗氧化、抗炎等作用[6-8]。阿托伐他汀鈣片主要經(jīng)過肝臟發(fā)揮作用，因此，對于T2DM大血管病變患者，阿托伐他汀鈣片的肝臟安全性至關(guān)重要。本研究針對我院經(jīng)頸部動脈超聲或雙下肢動脈超聲證實為T2DM大血管病變患者服用阿托伐他汀鈣片治療的肝臟安全性進(jìn)行觀察分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料和分組 選擇2019年1-11月在我科就診的112例T2DM大血管病變患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲。②符合WHO糖尿病專家委員會1999年制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖化血紅蛋白(HbA1c%)為7.0%～9.5%。空腹血脂均符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的1項以上：總膽固醇(TC)高于4.14 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)高于2.59 mmol/L；經(jīng)頸部動脈超聲或雙下肢動脈超聲證實為T2DM大血管病變。③自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①2型糖尿病急性嚴(yán)重并發(fā)癥、1型糖尿病及特殊型糖尿病者；②病毒性、自身免疫性、藥物性肝炎，肝豆?fàn)詈俗冃?，全胃腸外營養(yǎng)者；③對阿托伐他汀鈣片過敏者；④嗜酒者(日飲酒量：男性>70 g，女性>40 g)；⑤合并惡性腫瘤、心腦血管疾病、嚴(yán)重肺肝腎功能不全者；⑥妊娠、哺乳期婦女；⑦依從性差，有精神障礙無法配合者；⑧已使用降脂藥物、胰島素治療者。入組前所有患者均病情平穩(wěn)，2個月內(nèi)未使用降脂藥物。根據(jù)患者入組時是否接受阿托伐他汀鈣片治療，分為干預(yù)組和對照組，每組56例，兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究獲得西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理審查委員會的批準(zhǔn)，每位患者在參與前均已簽署書面知情同意書。

1.2 研究設(shè)計 所有受試者既往糖尿病飲食運動及降糖方案均保持不變，給予口服阿托伐他汀鈣片20 mg，每晚1次，共3個月。治療前及治療后采集其清晨空腹靜脈血，檢測如下指標(biāo)：①血糖水平：空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPBG)、HbA1c%水平，其中FBG和2hPBG采用日立7600型自動生化分析儀進(jìn)行測定，HbA1c%使用高效液相色譜分析法進(jìn)行測定；②血脂水平：使用日立7600型自動生化分析儀測定TC、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、LDL-C水平；③肝臟功能：使用日立7600型自動生化分析儀測定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平；④胰島素抵抗水平：包括空腹胰島素(FINS)及C肽水平，使用免疫發(fā)光法測定，根據(jù)FBG及FINS值計算胰島素抵抗(Homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR) 指數(shù)，即HOMA-IR=FBG×FINS/22.5；⑤不良反應(yīng)：包括低血糖、腹脹、頭痛、皮疹等。采用PHILIPS IU22超聲儀進(jìn)行頸部動脈超聲或雙下肢動脈超聲檢查。

1.3 測量體脂百分比 采用美國的GE內(nèi)臟脂肪分布計算機(jī)斷層掃描分析儀測定體脂百分比。使用Siemens TIM-Trio 3.0-T磁共振成像全身掃描儀(Siemens healthcare，Erlanger，Germany)進(jìn)行肝臟局部1H-MRS。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者入組時基線特征比較 兩組患者一般資料見表1。干預(yù)組和對照組之間的年齡、性別比例和體重指數(shù)(BMI) 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組肝功血漿ALT、AST濃度水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組血脂TC、TG、LDL-C、HDL-C、體脂百分比以及肝臟脂肪百分比比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組血糖FBG、2hPBG、HbA1c%、FINS、C肽水平以及HOMA-IR指數(shù)水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者基線臨床特征

2.2 治療前后兩組患者肝功能指標(biāo)比較 治療后，干預(yù)組ALT、AST水平及肝臟脂肪含量顯著降低(P<0.05)。對照組患者治療前后ALT、AST水平以及肝臟脂肪含量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療3個月前后的肝功能比較

2.3 治療前后兩組患者血脂、血糖水平比較 治療后，干預(yù)組患者TC、LDL-C、TG水平顯著降低，

差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；干預(yù)組患者HDL-C水平略有降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。另外，干預(yù)組治療后FBG、2hPBG、HbA1c%以及HOMA-IR水平均較治療前顯著下降(P<0.05)。治療前后兩組患者BMI、FINS和空腹C肽差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療前后對照組患者血脂、血糖水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4 治療前后兩組血脂水平比較 治療前，兩組患者TG、HDL-C水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者TG、TC、LDL-C水平較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)；HDL-C水平較治療前略有降低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療3個月前后血脂、血糖水平比較

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 治療期間，對照組出現(xiàn)低血糖5例、腹脹2例、頭痛2例、皮疹3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%(12/90)；干預(yù)組出現(xiàn)低血糖6例、腹脹5例、頭痛1例、皮疹3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%(15/90)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.51)，兩組不良反應(yīng)均未影響治療。

3 討論

目前，有研究顯示，阿托伐他汀鈣片對T2DM合并心腦血管疾病的預(yù)防及治療有重要作用[9-10]。既往研究顯示，阿托伐他汀鈣片除具有調(diào)脂作用之外，還通過多種信號通路抑制炎癥以及降低心血管意外事件的發(fā)生[11-13]，例如阿托伐他汀鈣片可降低C反應(yīng)蛋白等炎癥因子的水平[14-16]，對內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用，改善內(nèi)皮功能。

本研究結(jié)果顯示，治療后，干預(yù)組的血漿ALT和AST水平均低于對照組，提示阿托伐他汀鈣片可較好地改善T2DM大血管病變患者的肝臟安全性。本研究結(jié)果進(jìn)一步顯示，治療后干預(yù)組患者FBG、2hPBG、HbA1c%、TC、LDL-C水平均低于對照組，提示阿托伐他汀鈣片更有助于改善T2DM大血管病變患者的血糖、血脂水平。另外，本研究結(jié)果顯示，治療后干預(yù)組HOMA-IR降低，且低于對照組，提示阿托伐他汀鈣片能使患者的胰島素抵抗水平下降。同時，本研究結(jié)果顯示，兩組低血糖等不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。綜上，阿托伐他汀鈣片治療T2DM大血管病變患者的肝臟安全性較好，并且能改善患者血脂水平，緩解胰島素抵抗，而不會提高低血糖等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。

長期應(yīng)用阿托伐他汀鈣片的主要不良反應(yīng)為肝功能損害，本研究中在用藥期間未出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、肌酶升高和肌痛，說明阿托伐他汀鈣片具有良好的安全性。最新的NCEP ATP Ⅲ補(bǔ)充說明指出，對明確有心血管疾病的T2DM患者，應(yīng)更加積極降低LDL-C，并建議將LDL-C降至70 mg/dl，而我國指南則建議降至80 mg/dl[17-18]。本研究顯示，每晚頓服20 mg阿托伐他汀鈣片長期維持對降低TC、LDL-C的效果良好。既往研究發(fā)現(xiàn)，對合并高脂血癥的T2DM患者，依據(jù)LDL-C水平制定阿托伐他汀鈣片的治療方案，在達(dá)到降脂的目標(biāo)和改善內(nèi)皮功能上是安全有效的[19-20]。總之，T2DM患者罹患心腦血管疾病的風(fēng)險遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于一般人群，對這類患者應(yīng)當(dāng)更積極地進(jìn)行早期調(diào)脂干預(yù)，其肝臟安全性良好，從長遠(yuǎn)來看患者是從中獲益的。

綜上所述，阿托伐他汀鈣片具有良好的肝臟安全性，并且可以更有效地控制T2DM大血管病變患者的血脂水平、減輕胰島素抵抗、有助于血糖控制、不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。但是本研究樣本量有限，觀察時間較短(3個月)，對其遠(yuǎn)期療效及安全性的考察還需進(jìn)一步研究。