成水芹 周婷婷 張志宏 婁麗璇 陳赟敏 王 芳 呂桂蘭 王金泉 俞雨生

貧血是慢性腎臟病(CKD)患者的常見并發(fā)癥,與心血管事件、住院率和死亡率風險增加有關[1],透析患者貧血發(fā)生率高達90%以上[2-3]。雖然重組人促紅細胞生成素(rHuEPO)可糾正腹膜透析(PD)的腎性貧血,但其為皮下注射用藥,且易出現(xiàn)心血管不良事件、死亡率增加、高血壓和過敏反應等[4]。羅沙司他是一種缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI),增加鐵利用,從而改善腎性貧血[5]。

近年來已有國內(nèi)外臨床研究[6-7]表明,羅沙司他可安全有效改善PD患者的腎性貧血,但觀察周期較短(8～24周),未重點關注對脂代謝、糖代謝的影響。本研究回顧性分析國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心羅沙司他治療PD患者腎性貧血的療效和不良反應,為臨床治療提供指導和幫助。

對象和方法

研究對象收集2019年6月至2020年2月在我中心PD合并腎性貧血患者的資料,納入標準:(1)年齡18～80歲;(2)接受羅沙司他治療或rHuEPO治療腎性貧血的患者(按1∶1比例隨機入組);(3)藥物治療時間≥1年。排除標準:(1)隨訪期內(nèi)因各種原因?qū)е峦Ｋ幓驌Q藥;(2)其他疾病引起的貧血如腫瘤相關性貧血、純紅細胞再生障礙性貧血、地中海貧血等;(3)合并嚴重的心、腦、肝、肺等嚴重疾病;(4)患者的一般資料不全。

治療方案根據(jù)PD患者的體重,口服羅沙司他(商品名愛瑞卓)的起始劑量分別為100 mg(<60 kg)或120 mg(≥60 kg),每周3次。起始階段每2周監(jiān)測一次血紅蛋白(Hb)水平,直至達到穩(wěn)定,隨后每4周監(jiān)測一次Hb水平,使Hb水平維持在110～120 g/L,按照預設的藥物劑量階梯增加和減少劑量,劑量階梯為20 mg、40 mg、50 mg、70 mg、100 mg、120 mg、150 mg和200 mg。如果患者的Hb在2周內(nèi)增加>20 g/L且Hb>90 g/L,則劑量應降低一個階梯,Hb升高過快時,建議在4周內(nèi)降低一次劑量。rHuEPO(商品名益比奧)的使用[8]:起始每周100～150 IU/kg,分2～3次皮下注射,或每周注射1次10 000IU,初始治療目標是Hb水平每月增加10～20 g/L,后續(xù)根據(jù)患者的Hb水平、Hb變化速度、當前rHuEPO使用劑量、治療反應等進行調(diào)整。最終Hb不應超過130 g/L。鐵劑的使用[8]:轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)≤20%或(和)鐵蛋白≤100 μg/L 時首選口服鐵劑,服用琥珀酸亞鐵片0.4 g/d或多糖鐵復合物膠囊300 mg/d,1～3 月后評價鐵狀態(tài),目標值為TSAT 20%～50%且血清鐵蛋白100～500 μg/L,如有效繼續(xù)服藥,無效改用靜脈鐵劑治療。對于鐵蛋白≥500 μg/L的患者,不補充鐵劑。

資料收集(1)一般資料:性別、年齡、身高、體重、血壓、原發(fā)病、透析齡、透析方式等;(2)實驗室指標:Hb、紅細胞計數(shù)、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、紅細胞比容、血清肌酐(SCr)、尿素氮、白蛋白、估算的腎小球濾過率(eGFR)、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、鐵蛋白、血清鐵、總鐵結合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白、白細胞計數(shù)、C反應蛋白(CRP)、超敏CRP、白細胞介素6、血清鉀、空腹血糖等;(3)記錄治療和隨訪過程中實驗室指標變化及發(fā)生的不良反應。

相關指標定義TSAT=血清鐵/總鐵結合力×100%;eGFR采用CKD流行病學協(xié)作組(CKD-EPI)公式估算[9];Hb應答[10]:Hb≥110 g/L,且基線Hb>80 g/L的患者經(jīng)治療后Hb上升≥10 g/L,基線Hb≤80 g/L的患者經(jīng)治療后Hb上升≥20 g/L。Hb達標[8]:Hb≥110 g/L。初始透析:入組時透析時間3個月以內(nèi)。

統(tǒng)計學方法采用《GraphPad 8.0》進行作圖。采用《SPSS 26.0》統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差表示,組間比較采用t檢驗;非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示,組間比較采用秩和檢驗;計數(shù)資料用例數(shù)(%)表示,組間比較采用χ2檢驗;P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

基線資料一共納入服用羅沙司他和皮下注射rHuEPO的PD患者各34例,兩組患者用藥前的基線資料及實驗室檢查指標無統(tǒng)計學差異(表1)。

表1 兩組患者的基線資料

隨訪資料兩組患者經(jīng)治療1年后Hb較基線值均顯著升高,羅沙司他組Hb應答率為79.4%,Hb達標率為82.4%,對照組Hb應答率73.5%,Hb達標率為76.5%,兩組對比無明顯差異。治療后兩組患者Hb水平無明顯差異(表2、圖1)。羅沙司他組PD患者的鐵代謝指標、脂代謝指標、炎癥指標、MAP、空腹血糖優(yōu)于對照組(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者隨訪至52周時的資料對比

圖1 兩組患者治療前后血紅蛋白比較

不同炎癥狀態(tài)下Hb的變化羅沙司他組患者經(jīng)治療1年后不同CRP水平組Hb無明顯變化,而對照組CRP高的患者Hb較低(圖2)。

圖2 治療52周后兩組患者不同炎癥狀態(tài)下Hb比較Hb:血紅蛋白;CRP:C反應蛋白

不良反應兩組患者均未出現(xiàn)嚴重不良事件,羅沙司他組患者不良反應發(fā)生率更低,無一例發(fā)生血壓升高,對照組血壓升高率高達23.5%(P=0.005),其余并發(fā)癥與對照組無明顯差異(表3)。

表3 兩組患者不良反應比較[n(%)]

討 論

羅沙司他是小分子HIF-PHI,可誘導HIF的瞬間激活和HIF基因表達,增加內(nèi)源性EPO的水平,改善鐵代謝,促進紅細胞生成,目前羅沙司他治療CKD患者貧血有效性及安全性的3期臨床試驗已超過15個[11]?；诜峭肝鲆蕾囆訡KD和透析依賴性CKD患者的兩階段3期臨床試驗[12-13],已獲準用于中國透析患者腎性貧血的治療。

Akizawa等[6]分析了49例完成24周羅沙司他治療的PD患者,無論是在初始服用羅沙司他或是從rHuEPO切換成羅沙司他,均可有效的維持患者Hb水平。本研究中34例服用羅沙司他的患者Hb應答率79.4%,Hb達標率為82.4%,與Fishbane等[10]的結果相似。

羅沙司他除了促進EPO水平升高,還可以通過調(diào)節(jié)鐵代謝尤其是通過降低鐵調(diào)素水平、改善功能性鐵缺乏、促進鐵吸收來糾正貧血,并且不受CRP水平、腎功能狀態(tài)的影響[11]。羅沙司他改善鐵代謝的同時避免因輸入靜脈鐵而影響炎癥狀態(tài)和增加死亡率[14]。

Chen等[13]分析不同CRP水平不影響羅沙司他對治療透析患者腎性貧血的效果,但在rHuEPO組CRP水平升高的患者中Hb水平較低。長期PD患者的內(nèi)環(huán)境是一個微炎癥狀態(tài),產(chǎn)生的炎癥因子可刺激肝臟中的鐵調(diào)素生成,導致紅細胞不能正常成熟,炎癥因子也可直接抑制骨髓造血,再加上rHuEPO會加重炎癥狀態(tài),共同影響Hb的生成,羅沙司他的出現(xiàn)可解決這一問題,研究表明它可顯著減少鐵調(diào)素、促進鐵的吸收利用,用于治療炎癥性貧血[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)羅沙司他組隨訪1年后的MAP低于對照組,與Chen等[13]的結果相似。EPO可升高血壓,與體內(nèi)一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素、腎上腺交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素途徑的調(diào)節(jié)紊亂相關[16]。動物試驗表明HIF-PHI可降低血壓,對血壓的影響與依那普利相當[17]。研究表明一些HIF靶基因可調(diào)節(jié)血管阻力和組織血流平衡的血管因子,并且發(fā)現(xiàn)HIF-1α和HIF-2α表達的平衡控制了組織灌注和系統(tǒng)動脈壓,HIF-1在腎髓質(zhì)中參與鹽敏感性高血壓的發(fā)展,PHD3-HIF-2軸可能通過調(diào)節(jié)腎上腺交感神經(jīng)活動來調(diào)節(jié)血壓[18]。

本研究還發(fā)現(xiàn)羅沙司他組隨訪1年后的脂代謝和糖代謝指標優(yōu)于對照組,Provenzano等[19]研究表明服用羅沙司他8周后復查總膽固醇下降26 ± 30 mg/dL。Grzeszczak等[20]總結了羅沙司他與對照組相比可顯著降低總膽固醇、LDL-C。在小鼠實驗中,與對照組相比,PHD抑制劑治療組血清總膽固醇水平顯著降低,脂肪組織變小,糖耐量和胰島素敏感性改善[21]。Riopel等[22]研究證實PHD抑制劑通過增加胰島素和降低胰高血糖素敏感性以改善血糖,且不受體重變化的影響。因此可為羅沙司他改善脂代謝和糖代謝提供依據(jù)。

在Ⅲ期試驗中,羅沙司他在透析和非透析CKD患者中具有良好的耐受性[6, 23],本研究羅沙司他不良反應發(fā)生較少,未出現(xiàn)藥物相關的高血壓,而對照組出現(xiàn)8例因注射rHuEPO相關的高血壓,所以羅沙司他在難以控制的高血壓或因rHuEPO相關的高血壓中具有優(yōu)勢。

本研究存在一定的局限性,服用羅沙司他的樣本量較少,在一定程度上與該藥物目前價格較高有關,期待將來更多患者使用該藥物。且未進一步分析部分患者羅沙司他治療Hb未達標的原因。

總之,羅沙司他治療PD腎性貧血患者與rHuEPO組相比療效相當,并可改善鐵代謝、脂代謝、糖代謝和炎癥指標,療效不受炎癥狀態(tài)的影響,對血壓影響較小,安全性較好。