宋永軍，劉建勛，李浩

1.北京中醫(yī)藥大學 國際學院，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學院 西苑醫(yī)院 中藥藥理北京市重點實驗室，北京 100091

2020年5月，澳大利亞治療用品監(jiān)管局(Therapeutic Goods Administration，TGA)以《澳大利亞補充藥品監(jiān)管指南8.0》和《評冊藥物證據(jù)指南1.1》為核心，整合《補充藥物海外可比機構(gòu)指南》《列冊補充藥物適應證證據(jù)指南》等相關(guān)內(nèi)容，形成了現(xiàn)行較為完整的以風險評估管理為核心原則的《澳大利亞列冊評冊補充藥物和注冊補充藥物監(jiān)管指南》[1]。本文在充分了解研究澳大利亞補充藥物管理相關(guān)法規(guī)和指南的基礎(chǔ)上，將中藥產(chǎn)品在澳大利亞的上市途徑和審批程序進行歸納總結(jié)以供參考。通過了解澳大利亞列冊評冊和注冊補充藥物以風險評估管理為核心原則的監(jiān)管模式，為中藥產(chǎn)品的登記注冊提供了參考，也為提高中藥的技術(shù)研發(fā)能力和開拓中藥企業(yè)的海外市場提供新思路。

1 澳大利亞中草藥市場現(xiàn)狀

澳大利亞對中醫(yī)藥理論的認同程度較高，是海外第一個為中醫(yī)立法并將中草藥直接按藥品注冊與化學藥同等管理的西方發(fā)達國家。在澳大利亞，包括中草藥在內(nèi)的補充藥物在藥房藥店、中藥房、亞洲食品店、大型超市和保健品店隨處可以買到，市場銷售渠道簡單通暢。人們對中草藥的需求不僅局限于治療疾病，而是將其作為日常保健“治未病”的一部分。

據(jù)聯(lián)合國商品貿(mào)易統(tǒng)計數(shù)據(jù)庫顯示，2009年澳大利亞中草藥進口量僅為0.38萬t，總金額為1746萬美元，而2018年進口量為1.80萬t，進口額達3706萬美元，平均進口量年增長率約9.8%，且一直保持著穩(wěn)步增長的趨勢[2]。截至2019年12月，2500萬人口的澳大利亞開業(yè)的中醫(yī)針灸診所和中藥房就有4000多家，全國中醫(yī)藥從業(yè)者注冊人數(shù)為4939人，70歲以上的中醫(yī)針灸師為249位。其中，2008人在新南威爾士州執(zhí)業(yè)，為注冊人數(shù)的41%，其余分布在維多利亞州、昆士蘭州、西澳、南澳和堪培拉等地[3]。澳大利亞市場上的中藥主要是中藥飲片、中成藥、中藥顆粒劑及功能飲料。在澳大利亞的一項調(diào)查顯示，52%的受訪者在過去1年中至少使用了1種非醫(yī)療處方的補充療法，超過57%的受訪者表示在沒有醫(yī)療工作者指導下使用補充療法，50%的受訪者報告在使用補充療法的同一天服用了常規(guī)藥物[4]。一項針對澳大利亞藥物使用的全國性調(diào)查顯示，46.3%的參與者報告在調(diào)查當天使用補充藥物，87.4%的參與者同時使用常規(guī)藥物和補充療法藥物并且獲得了良好的療效[5]。另一項針對381名癌癥患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，65%的癌癥患者報告他們使用過至少1種形式的補充療法[6]。在化療之前、期間和之后服用中草藥的癌癥患者高達90%，受訪者認為中草藥提供了一定保健作用，并且僅有不到3%的受訪者表示使用中草藥會產(chǎn)生不良反應。3015名年齡在15歲(含)以上的澳大利亞受訪者中70%的人經(jīng)常使用補充藥物以增進健康狀況[4]。

TGA是執(zhí)行藥品審批及監(jiān)管的機構(gòu)，負責評估新藥、頒發(fā)藥品制造許可、監(jiān)督藥品生產(chǎn)過程等工作，以確保在澳大利亞上市藥品的安全、有效。TGA下設的補充藥品和非處方藥處負責傳統(tǒng)藥物及中草藥藥品的監(jiān)管，是中草藥申請審批上市的主管部門。澳大利亞藥品監(jiān)管以《治療用品法案1989》《治療用品管理條例1990》《PIC/S藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)指南》(2017年1月1日，PE009-13)和《PIC/S GMP指南》(1972年的“PIC基本標準”)等法規(guī)為基礎(chǔ)。根據(jù)藥品類別，TGA制訂了一系列有關(guān)藥品監(jiān)管法規(guī)的指南性文件?！栋拇罄麃喲a充藥品監(jiān)管指南8.0》和《評冊藥物證據(jù)指南1.1》是現(xiàn)行補充藥品監(jiān)管指南的核心基礎(chǔ)，對包括中草藥在內(nèi)的補充藥物的申請審批上市，醫(yī)療用品立法、研究開發(fā)、價格控制、臨床研究、生產(chǎn)許可證發(fā)放等多個方面作出詳細具體的規(guī)定[7]，程序清晰、標準明確。澳大利亞作為英語文化和傳統(tǒng)西方發(fā)達國家，與歐盟、美國等多國存在互認協(xié)議。中草藥在澳大利亞通過審批上市意味著該藥更可能進入歐美等多國市場。

2 我國中藥產(chǎn)品在澳大利亞上市的意義和價值

現(xiàn)行《澳大利亞補充藥品監(jiān)管指南8.0》2018年版和《評冊藥物證據(jù)指南1.1》2018年8月修訂版規(guī)定了進出口制造產(chǎn)品在供應澳大利亞市場之前，任何治療性產(chǎn)品必須根據(jù)其成分和藥物適應證，在澳大利亞治療商品目錄(ARTG)上注冊登記。這2份監(jiān)督管理指南將中藥產(chǎn)品按照注冊藥物、評冊藥物和列冊藥物進行分類管理并對申請上市進行了詳細具體的規(guī)定與要求，程序清晰、標準明確。澳大利亞GMP是美國藥品監(jiān)督管理局(FDA)和世界衛(wèi)生組織(WHO)之后全球最早實施的藥品生產(chǎn)標準，現(xiàn)行的澳大利亞GMP版本實際上也是歐盟及亞太地區(qū)等40多個國家共同采用的標準[8]，是國際上采用國家最多的標準。我國中藥產(chǎn)品如能通過澳大利亞中草藥上市登記注冊和TGA認證，會提高我國中藥企業(yè)的國際化水平和中藥產(chǎn)品國際注冊、管理水平，具有極大的社會價值和經(jīng)濟效益。首先，獲得澳大利亞市場上市許可準入權(quán)和澳大利亞的GMP認證證書可獲得與澳大利亞有GMP互認協(xié)議(MRA)國家的GMP認可[7]；其次，易于獲得目前與澳大利亞有相認(CV)關(guān)系的53個國家和國際組織的認可[8]，易于進入與澳大利亞有CV關(guān)系PIC/S成員國的注冊上市許可[9]，亦易于獲得其他英聯(lián)邦國家的注冊上市許可；第三，在澳大利亞中草藥被批準為藥品，企業(yè)可以得到國家或所在地方政府有關(guān)獲得發(fā)達國家注冊認證產(chǎn)品優(yōu)惠政策，提高企業(yè)和產(chǎn)品形象及影響，同時也可以接受這些認可國家公司產(chǎn)品的委托加工生產(chǎn)。

TGA產(chǎn)品注冊證書的獲得將對我國中藥企業(yè)的國內(nèi)、國際市場營銷開發(fā)具有重要意義。因此，本研究在充分了解澳大利亞藥品管理相關(guān)法規(guī)和指南的基礎(chǔ)上，歸納總結(jié)中藥產(chǎn)品在澳大利亞的上市途徑和審批程序，以供參考。

3 澳大利亞藥品監(jiān)管分類及審批程序

澳大利亞聯(lián)邦政府1989年通過的《醫(yī)療用品管理法》是政府部門對藥物生產(chǎn)、銷售進行管理的法律基礎(chǔ)和依據(jù)。從藥品注冊要求的角度看，藥品被分為登記類藥物(listed medicines，澳大利亞中醫(yī)多稱之為列冊藥物)和注冊類藥物(registered medicines)2種。從藥品成分和服用風險角度分類，澳大利亞將藥品分為處方藥(prescription drug)、非處方藥(OTC)和輔助藥物(complementary medicine)3種。輔助藥物又稱傳統(tǒng)藥物(traditional medicines)或替代藥物(alternative medicines)，包括維他命、草藥、順勢療法和自然療法所使用的藥物等。中藥也被列入輔助藥物中[10]。盡管目前輔助藥物在澳大利亞通常被視為化學藥或西醫(yī)治療方法的“自然替代品”，通常作為列冊藥物注冊。但是近年來具有良好療效、成分明確的中藥復方(如中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院治療血管性癡呆的塞絡通膠囊)也逐漸作為注冊藥物進行注冊，體現(xiàn)了中藥國際化的發(fā)展趨勢。

3.1 列冊藥物

列冊藥物只可含有TGA發(fā)布的允許使用配料一覽表中的原料，其產(chǎn)品不能標注其安全性、質(zhì)量和有效性已經(jīng)過TGA評估審核，只可用于低風險類適應證，并且審批資料由申請者依法規(guī)要求自認證提交。在申請過程中，申請者通過TGA藥品申請在線門戶，將列冊藥物申請加入澳大利亞治療產(chǎn)品注冊目錄(ARTG)的全部資料完成遞交、更改和后續(xù)維護所需的必要工作，共需7個步驟[11]：1)獲取TGA商務服務在線申請門戶的訪問權(quán)限及客戶身份號碼；2)在TGA商務服務在線申請門戶中提交申請藥物的詳細信息；3)根據(jù)列冊補充藥物監(jiān)管規(guī)定，TGA系統(tǒng)對申請材料進行初步驗證；4)申請人根據(jù)醫(yī)療藥品法，以電子方式簽署一份法定聲明，確定申請資料中提供的信息正確無誤，然后通過系統(tǒng)提交；5)支付申請費；6)在申請資料通過TGA系統(tǒng)審核后，所申請藥品將被錄入ARTG；7)最后申請者收到TGA電子郵件確認函，此藥品已完成申請，可以正式上市。此時，將分配給該藥物1個列冊藥物(AUSTL)號碼，并為該藥品生成列冊藥品證書(certificate of medicine listing)和TGA的上市條件細則，程序簡單清晰。但TGA會對上市后列冊藥物隨機進行合規(guī)性抽查審核，以確保申請者的產(chǎn)品自認證屬實。從上可以看出列冊藥物的申請較為簡單、快捷，這是我國中草藥產(chǎn)品目前最應先考慮在澳大利亞申請上市的途徑。

3.2 注冊藥物

注冊藥品相對要求較高，其含有成分及毒性標準具有一定的限制，包含低、中、高3級風險的適應證，可以在標簽或宣傳上聲稱其產(chǎn)品的安全性、質(zhì)量和有效性已經(jīng)過獨立機構(gòu)評估審核，審批必須全程完整地進行TGA上市前評審程序，但在出現(xiàn)安全性問題時還要進行上市后核審。申請程序共14個步驟[11]：1)獲取TGA商務服務系統(tǒng)權(quán)限，系統(tǒng)初步核驗申請材料；2)藥品成分如果含有非TGA認定的藥物活性成分，則需改為非處方藥或處方藥途徑進行申請，如有專利成分則需先獲得專利成分注冊號，如果含新名稱的成分，則需另行表格遞報給TGA并在申請中附函說明，檢查是否符合毒性藥物標準附錄的條件；3)在生產(chǎn)方面確保已有GMP認證且仍在有效期；4)中藥依據(jù)《澳大利亞補充藥品監(jiān)管指南8.0》風險等級(1類為最低，5類最高)確認申請類型，如果沒有合適的類別，可參考通用技術(shù)文件(CTD)模塊3、模塊4和模塊5中提交的關(guān)于質(zhì)量、安全和療效的數(shù)據(jù)要求，以確定適當?shù)纳暾堫悇e；5)根據(jù)相關(guān)指南及技術(shù)要求，確定并充分理解相關(guān)的技術(shù)、法規(guī)和指南中的具體細節(jié)要求，包括CTD模塊1-藥物的一般檔案要求、申請信函及完善的通用技術(shù)文件；6)如果有需要的話可為藥品標簽上使用限制性的表述提出豁免申請；7)申請資料的準備，根據(jù)一般檔案要求和數(shù)據(jù)要求編制電子檔案，包括模塊1和技術(shù)模塊，每個CTD模塊材料需要提交單獨的PDF文檔，且文檔須可搜索，并且包含書簽或超鏈接，其次每個模塊必須使用藥品通用技術(shù)文件CTD中的標題和編號，包含申請所需的所有信息和數(shù)據(jù)資料；8)提交預備會議，在申請資料提交前，可安排一次與TGA辦公室進行溝通的預備會，這有助于申請公司準備高質(zhì)量的申請資料；9)填寫并提交申請后獲得一個相應編號，便于查看進展情況；10)繳費，TGA將在篩查期間評估其費用，根據(jù)提供的資料(如申請中是否包含有臨床驗證或毒理藥理學數(shù)據(jù)等)，必要時將向申請者寄出關(guān)于附加費用的發(fā)票或者退還一定數(shù)額的評審費；11)材料核查，TGA通過檢查，確保已填寫的申請表提供了足夠的信息和數(shù)據(jù)，判斷選擇的申報評估途徑是否合適；12)評估審核申請，TGA對所提交的申請資料從藥物質(zhì)量、安全性、有效性、介紹資訊和質(zhì)量數(shù)據(jù)等幾方面進行評估，對藥物質(zhì)量的評估包括所有成分的特性、雜質(zhì)和穩(wěn)定性，并考慮生產(chǎn)流程是否符合GMP，質(zhì)量控制以確定藥品的質(zhì)量是否一致，確認藥物在其建議保質(zhì)期內(nèi)具有適當質(zhì)量的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，對安全數(shù)據(jù)的評估包括使用歷史、藥理學和藥動學、藥物相互作用、毒理學、臨床試驗、不良反應報告，對療效性數(shù)據(jù)評估包括以確定其是否支持適應證和聲稱(claim)或陳述，TGA在評估中可能會向?qū)＜易稍兾瘑T會征求意見；13)TGA作出決定；14)完成申請，如TGA決定審批通過，則申報的注冊補充藥物即被納入ARTG，收到書面通知并獲得注冊證書。至此整個注冊藥品審批程序結(jié)束。

3.3 評冊藥物

評冊藥物可允許使用TGA發(fā)布的允許使用配料一覽表中原料，但不含有有毒藥物一覽表中成分，可以申請低風險和中等風險的適應證。其有效性需TGA上市前評估審核，但安全性和質(zhì)量由申請者自評估，TGA會隨機或有針對性地進行上市后合規(guī)性抽查，但不對有效性重新審評。《評冊藥品證據(jù)指南1.1》規(guī)定，申請評測藥物包括以下7部分：1)預提交，首先確保所申請的產(chǎn)品符合評冊藥物途徑的資格要求，對產(chǎn)品的成分、適應證和說明表述、提交的證據(jù)以及標簽進行檢查，其次根據(jù)確定藥品申請的類別準備檔案材料，可與TGA安排一次溝通會，對準備一份高質(zhì)量更完整的申報資料有幫助；2)提交，通過TGA商業(yè)服務系統(tǒng)提交申請資料并獲得一個編號；3)初審，TGA將對申請資料進行初審，以確定其是否符合行政要求和基本技術(shù)資格要求，是否遵守評冊補充藥品中的法規(guī)要求，是否符合CTD模塊1以及檔案材料一般規(guī)定要求；4)評審，初審且繳納初審費后，TGA將對申請中的有效性技術(shù)數(shù)據(jù)進行審核，確定其是否可支持藥品的適應證、說明及表述和藥品標簽等內(nèi)容，TGA可根據(jù)《治療用品法案1989》第31章要求申請者提供更多信息，以澄清或解釋在評審過程中發(fā)現(xiàn)的問題。同時，TGA也可能向補充藥物咨詢委員會(ACCM)等專家委員會征求意見；5)決定，TGA將審查與申請相關(guān)的所有文件，包括檔案、評估報告、對信息請求的答復和專家咨詢委員會的建議，根據(jù)法案第26AE節(jié)決定是否將該申請藥品納入ARTG，并給予書面通知；6)終審，TGA將在ARTG中列出藥品，產(chǎn)品授予唯一的AUSTL(A)編號，該藥物的上市日期為上市證明書所指明的日期；7)藥品列入ARTG后，TGA將在官網(wǎng)公布藥品的基本信息，藥品名稱、適應證和說明表述等。除繳納年費外還會隨時可能被隨機進行上市后合規(guī)性審查審核[12]。

評冊藥物的要求相比注冊藥品簡單、方便、要求較低，但是對于列冊藥品而言卻又有一定的限制和要求。對于具備一定研究基礎(chǔ)的中藥品種可以進行考慮，因此評冊藥物的申請對于部分國內(nèi)企業(yè)的中藥產(chǎn)品而言，也不失為一個很好的在澳大利亞申請注冊和上市的渠道。

4 澳大利亞對不同類別藥品的監(jiān)管要求

澳大利亞藥品監(jiān)管政策經(jīng)過多年的發(fā)展，逐步建立了一套相對比較完善的衛(wèi)生保障系統(tǒng)和藥品監(jiān)管系統(tǒng)。藥品監(jiān)管部門在法律規(guī)定的范圍內(nèi)履行監(jiān)督和管理職能，主要體現(xiàn)在：對藥品(包括注冊、列冊和評冊藥物)實行注冊審批和上市前的評估，制定藥品開發(fā)、維護和監(jiān)管制度；按照國家標準對藥廠實施GMP認證和檢查；通過藥物不良反應檢測報告對上市藥物進行監(jiān)管；對于中草藥產(chǎn)品，同樣按照標準進行監(jiān)管，但是申請不同的種類則監(jiān)管的要求不同，以“注冊藥物”最為嚴格。表1為ARTG對列入澳大利亞治療登記目錄的中草藥監(jiān)管要求[7]。

表1 中草藥列入ARTG途徑的監(jiān)管要求

5 中藥產(chǎn)品在澳大利亞上市存在的問題及對策

目前，澳大利亞市場上銷售的中藥，主要由20余家貿(mào)易公司進口然后分銷到診所、藥店、超市等。受新型冠狀病毒肺炎疫情影響，澳大利亞與全球經(jīng)濟都嚴重放緩，但對悉尼10余家中藥房走訪中得知，中草藥銷量是疫情之前的2倍以上，澳大利亞人追求健康、未病先防的主動意識明顯加強。因此，推動我國中藥產(chǎn)品在澳大利亞注冊、擴大澳方市場對促進中藥產(chǎn)品的國際化具有重要意義。但目前存在的主要問題是中藥企業(yè)對開拓海外市場的經(jīng)驗不足、途徑不暢，投入亦遠遠不夠。我國中藥產(chǎn)品在澳大利亞及其他發(fā)達國家注冊藥物很少，尤其是注冊藥物。其原因可涉及政策、注冊法規(guī)、技術(shù)要求、市場分析與開拓等多個方面。

中藥產(chǎn)品在澳大利亞注冊的對策：1)除去國際環(huán)境、國家政策這些會使中藥企業(yè)產(chǎn)生足夠動力的因素外，對澳大利亞中草藥相關(guān)法規(guī)尤其是注冊登記規(guī)程缺乏系統(tǒng)性研讀，是國內(nèi)中草藥企業(yè)進入澳大利亞市場遇到的首個問題。中醫(yī)藥企業(yè)、科研機構(gòu)和政府相關(guān)部門，應重視對澳大利亞補充替代藥品體系的研究，主動和TGA溝通并充分獲得他們的支持與協(xié)助。2)注冊類別定位要準確。不同類別的中藥產(chǎn)品對其所含成分和治療的適應證均有不同的要求標準，如注冊藥品則可使用除毒藥標準附表4、8或9中成分外的任何補充藥物成分，其適應證為較高的風險等級，還同時涵蓋中等風險和低風險的適應證，因此注冊藥物的安全性、質(zhì)量和功效均需經(jīng)過TGA上市前評估，但市場價值亦最高。3)加強中藥生產(chǎn)技術(shù)及質(zhì)量控制。進入澳大利亞的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須取得TGA認可的GMP證書，同時要求藥材的生產(chǎn)質(zhì)量管理要有良好的GMP、以及藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)和藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(GLP)等國際標準。中藥企業(yè)對中藥材種植管理、炮制與提取、質(zhì)量檢測、藥理藥效毒理評價、GCP/GLP標準、ISO20000認證等，從劑型、藥理、毒理、有效成分等都要建立與澳大利亞法律規(guī)范接軌的各項標準。4)加強中藥企業(yè)的市場開拓與維護意識。對于澳大利亞這種中藥接受比較廣泛的國家，我國中藥企業(yè)要有占領(lǐng)市場和維護市場秩序的意識與能力，應深度參與澳大利亞政府對當?shù)刂嗅t(yī)藥行業(yè)全部法規(guī)標準的制定、修訂和細節(jié)的實施維護，積極、主動地與澳大利亞中醫(yī)藥管理局和當?shù)刂嗅t(yī)中藥協(xié)會合作。此外，爭取我國加強中醫(yī)藥出口的鼓勵政策，例如銀行貸款、企業(yè)退稅、政府補貼等，促使中藥企業(yè)及產(chǎn)品進入澳大利亞及國際中醫(yī)藥市場。

通過上述分析，應當認識到澳大利亞新藥注冊制度經(jīng)過多年的發(fā)展已經(jīng)比較完善，中草藥產(chǎn)品的注冊管理值得深入了解和借鑒，其對于開拓我國中藥企業(yè)的海外市場、提高中草藥的技術(shù)研發(fā)能力、擴大中醫(yī)藥的影響力都有深遠的意義。