任行飛，馮金順，李世祥，費興業(yè)，張同慶，葛永超*

(1.河南省鄭州市第三人民醫(yī)院，河南大學腫瘤醫(yī)院泌尿外科，河南 鄭州 450000;2.河南省鄭州市第三人民醫(yī)院，河南大學腫瘤醫(yī)院介入放射科，河南 鄭州 450000)

迄今為止，肌層浸潤性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer，MIBC)標準治療方案仍是根治性膀胱切除、盆腔淋巴結(jié)清掃及尿流改道。膀胱癌與其它癌癥不同，近三十年來其生存率沒有改善[1]。近年來，越來越多的研究顯示，保留膀胱手術(shù)聯(lián)合化療治療肌層浸潤性膀胱癌，已取得與根治性膀胱切除術(shù)相似的生存率，且具有手術(shù)創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、術(shù)后生活質(zhì)量影響小等諸多優(yōu)勢，因此，該治療方案對高齡高危不能耐受或不愿意接受根治性膀胱全切手術(shù)的患者來說意義重大。本研究通過回顧性分析比較根治性經(jīng)尿道綠激光汽化術(shù)(radical transurethral photoselective vaporization of bladder tumours，RPVBT)或根治性經(jīng)尿道膀胱腫瘤等離子切除術(shù)(radical transurethral resection of bladder tumours,RTURBT)聯(lián)合髂內(nèi)動脈介入栓塞化療治療肌層浸潤性膀胱癌(T2N0M0)患者的臨床療效及安全性觀察。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2013年2月—2019年9月于鄭州市第三人民醫(yī)院接受RPVBT或RTURBT，且術(shù)后聯(lián)合髂內(nèi)動脈介入栓塞化療的患者108例患者作為研究對象，年齡70～91歲；所有患者術(shù)前經(jīng)膀胱鏡活檢病理、盆腔CT、MRI掃描，胸部CT等相關(guān)檢查診斷為肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌(T2N0M0期)。RTURBT組與RPVBT組患者年齡、Karnofsky評分、腫瘤最大直徑、腫瘤數(shù)量、腫瘤分布位置、病理級別構(gòu)成、性別構(gòu)成、術(shù)前是否服用阿司匹林各觀測變量比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組術(shù)前觀測變量差異比較Table 1 Comparison of preoperative observation variables between two groups

1.2納入標準與排除標準 納入標準：①手術(shù)病理活檢確診病理結(jié)果證實為浸潤性尿路上皮癌；②根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟的TNM分期法，臨床分期為T2N0M0期，且無上尿路梗阻積水；③初診年齡≥70歲；④無法耐受或拒絕根治手術(shù)，且要求微創(chuàng)保留膀胱治療；⑤患者及家屬知情同意，且獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。排除標準：①術(shù)后病理分期不符合T2者；②不接受術(shù)后聯(lián)合介入栓塞化療；③存在尿道狹窄，無法行經(jīng)尿道手術(shù)治療；④合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；⑤存在血液系統(tǒng)疾病無法耐受手術(shù)；⑥合并免疫系統(tǒng)疾病；⑦嚴重臟器功能障礙。

1.3治療方法 患者在硬膜外麻醉或全身麻醉下行RPVBT或RTUPBT，并依此分為RPVBT組、RTUPBT組。術(shù)后3～4周開始行第一次經(jīng)皮股動脈穿刺雙側(cè)髂內(nèi)動脈介入栓塞化療(GC方案)，此后每間隔一個月行再次介入栓塞化療，共3～5次。且術(shù)后根據(jù)指南指導意見給予30 mg吡柔比星進行規(guī)律膀胱灌注化療，術(shù)后即刻(24 h)灌注，以后每周1次，連續(xù)8次后改為每月1次，持續(xù)10次。

1.3.1RTURBT術(shù) 采用Olympus等離子雙極電切設(shè)備，對病變組織進行最大限度的電切，腫瘤蒂部切除達深肌層，甚至達膀胱壁外脂肪層，同時切除距腫瘤周圍約2 cm范圍正常黏膜，嚴密妥善止血。

1.3.2RPVBT術(shù) 采用美國AMS120W綠激光進行手術(shù)，根據(jù)腫瘤位置采用左右或上下掃刷狀，從腫瘤表面逐步汽化至膀胱外脂肪層，同時汽化腫瘤周圍2 cm黏膜。對于較大的腫瘤，也可以利用汽化作用塊狀切割組織，到達基底部時再改為自表面汽化，以縮短手術(shù)時間。

1.3.3髂內(nèi)動脈介入栓塞化療 由介入科技術(shù)熟練醫(yī)師實施，局部麻醉下采用Seldinger 技術(shù)經(jīng)皮股動脈穿刺插入導管，造影了解膀胱動脈及腫瘤血供情況。分別行髂內(nèi)動脈灌注化療，灌注化療藥物選擇：順鉑50 mg/m2+吉西他濱800 mg/m2。根據(jù)腫瘤位置與大小調(diào)整劑量注入兩側(cè)髂內(nèi)動脈。灌注后以明膠海綿顆?；蛩ㄈ⑶蛩ㄈ螂讋用}，注意避開臀上動脈。栓塞后造影了解栓塞效果，以不出現(xiàn)返流為止。術(shù)后給于水化，護肝，必要時利尿。RTURBT 術(shù)后3～4周開始實施序貫髂內(nèi)動脈介入灌注化療，此后每間隔一個月進行一次髂內(nèi)動脈介入栓塞化療，共3～5次。

1.4觀測項目及隨訪方案 收集患者年齡、性別、kamofsky評分、是否服用阿司匹林、腫瘤最大直徑、是否單發(fā)、腫瘤位置、病理級別(WHO 2004膀胱尿路上皮癌惡性程度分級系統(tǒng))、手術(shù)時間、術(shù)中出血量(V=1000×p1×v1/p，p1為沖洗液中血紅蛋白濃度；v1為沖洗液量；p為術(shù)前血紅蛋白濃度)、術(shù)后肉眼血尿持續(xù)天數(shù)、住院天數(shù)、術(shù)中是否出現(xiàn)閉孔反射；髂內(nèi)動脈介入栓塞灌注化療相關(guān)不良反應(yīng)(肝腎功能損傷、消化道癥狀、骨髓抑制)；無復發(fā)/轉(zhuǎn)移視為無進展。隨訪以膀胱鏡檢查為主，同時聯(lián)合胸部及泌尿系CT或盆腔MRI，必要時PET/CT等影像學檢查。術(shù)后兩年內(nèi)，每3個月返院復查一次；此后，根據(jù)患者具體情況可改為每半年復查一次；若期間出現(xiàn)血尿等情況即時復查。

1.5統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計量資料資料采用獨立樣本t檢驗；偏態(tài)計量資料采用非參數(shù)秩和檢驗(Mann-WhitneyU檢驗)；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；2組總體生存率、無進展生存率計算及比較采用Kaplan-Meier法和Log-rank法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.12組患者術(shù)中及術(shù)后觀測指標比較 RPVBT組術(shù)中出血量、手術(shù)時間、術(shù)后血尿時間、住院時間各觀測變量顯著低于RTURBT組患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)；RPVBT組術(shù)中未出現(xiàn)閉孔反射，2組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見表2。

表2 2組術(shù)中及術(shù)后觀測變量差異比較Table 2 Comparison of differences in observed variables during and after operation between RPVBT group and RPVBT group

2.2術(shù)后隨訪情況 隨訪截止至2019年9月。RTURBT組47例均獲得隨訪20～79個月，平均(50.15±15.28)個月，12例死亡，病死率為25.53%，其中2例為腫瘤相關(guān)死亡。RPVBT組61例均獲得隨訪20～78個月，平均(48.54±16.19)個月，18例死亡，病死率為29.51%，其中3例為腫瘤相關(guān)死亡。2組其余死亡病例均因基礎(chǔ)病相關(guān)致死。

2.3腫瘤復發(fā)情況 RTURBT組復發(fā)進展22例(46.8%)，初次復發(fā)時間6～68個月，中位復發(fā)時間為38個月，5年累積復發(fā)率45.2%，其中20例(42.6%)復發(fā)為非肌層浸潤性膀胱癌， 2例(4.3%)為肌層浸潤性復發(fā)。RPVBT組復發(fā)26例(42.6%)，初次復發(fā)時間9～69個月，中位復發(fā)時間為35.5個月，5年累積復發(fā)率38.9%，其中23例(37.7%)為非肌層浸潤性復發(fā)，3例(4.9%)為肌層浸潤性復發(fā)。2組初次復發(fā)時間分布差異無統(tǒng)計學意義(Z=0.404,P=0.687)。2組治療后復發(fā)患者，均再次接受RTURBT或RPVBT手術(shù)治療。

2.4生存率情況 生存分析結(jié)果顯示，RTURBT組的中位無進展生存時間為61個月(95%CI：52.1～69.9)，5年無進展生存率47.8%；中位總生存時間為73個月(95%CI：62.7～83.3)，5年累積生存率69.8%。RPVBT組中位無進展生存時間為58個月(95%CI：49.7～66.3)，5年無進展生存率43.3%；中位總生存時間為70個月(95%CI：62.5～77.5)，5年累積生存率68.0%。2組間無進展生存曲線分布差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.001，P=0.972)，2組間中位總生存曲線分布差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.381，P=0.537)。生存曲線見圖1～2。

圖1 2組無進展生存率曲線

2.5髂內(nèi)動脈介入栓塞化療相關(guān)不良反應(yīng) 通過對108例髂內(nèi)動脈介入栓塞化療患者的觀察記錄發(fā)現(xiàn)，有21例(19.4%)患者出現(xiàn)輕度血液系統(tǒng)反應(yīng)(白細胞下降、貧血、血小板下降)；有11例(10.2%)患者出現(xiàn)輕度的消化系統(tǒng)反應(yīng)(嘔吐、腹瀉/便秘、食欲減退)；肝功能輕度異常反應(yīng)8例(7.4%)；腎功能輕度異常2例(1.9%)；以上不良反應(yīng)對癥治療均可緩解。無3級(CTCAE v4.0分級)以上不良反應(yīng)。 見表3。

圖2 2組總生存率曲線

表3 108例患者髂內(nèi)動脈介入栓塞化療的不良反應(yīng)(CTCAE v4.0)分級Table 3 Adverse reaction(CTCAE v4.0) classification of 108 patients with internal iliac artery chemoembolization (例數(shù)，%)

3 討 論

盡管目前根治性膀胱切除(radical cystectomy,RC)+盆腔淋巴結(jié)清掃以及新輔助化療仍是肌層浸潤性膀胱癌治療的標準方式[2]。但鑒于該治療方式手術(shù)難度較高、創(chuàng)傷大、并發(fā)癥發(fā)生率高、生活質(zhì)量下降等諸多因素，導致許多患者不能或拒絕接受。該術(shù)式尤其不適合伴有多發(fā)基礎(chǔ)病而無法耐受的老年患者，為此，近三十年來國內(nèi)外眾多學者探索保留膀胱綜合治療方案[3-5]。

其中，以RTURBT聯(lián)合化療或放療為代表的保留膀胱主要治療模式，可以達到和RC相似的遠期生存率，且對患者生活質(zhì)量影響較小，其5年總生存率為48%～75%，已得到國內(nèi)研究者的廣泛認可[6-7]。上述多數(shù)研究均采取聯(lián)合全身化療及放療，但對于身體狀況較差的高齡高?；颊咄矡o法耐受其較嚴重的不良應(yīng)的問題仍亟待解決。然而，保膀胱手術(shù)聯(lián)合髂內(nèi)動脈介入栓塞化療似乎以其獨特的優(yōu)勢克服這一困擾。據(jù)文獻報道[8-10]，動脈介入栓塞化療能顯著提高并長時間保持腫瘤區(qū)域遠遠高于全身靜脈化療時的抗腫瘤藥物濃度，因而不僅顯著降低靜脈化療時的全身毒副作用，同時也更有力提升化療藥物對腫瘤組織殺傷作用。劉衛(wèi)華等[11]研究發(fā)現(xiàn)髂內(nèi)動脈介入化療能顯著降低缺氧誘導因子1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)陽性表達率，二者的表達率高低又與腫瘤生長及侵襲力呈正相關(guān)，進而說明髂內(nèi)動脈灌注化療起積極作用。在本研究中觀察發(fā)現(xiàn)髂內(nèi)動脈介入化療相關(guān)不良反應(yīng)率低且輕，是一種相對安全有效的輔助化療手段。

Liang等[9]采用 RTURBT聯(lián)合動脈介入栓塞化療治療T2～T3N0M0患者，發(fā)現(xiàn)完全緩解率69.6%，膀胱保存率超80%，3年和5年生存率為70.65%和61.23%。Takaoka等[12]針對T2～T3N0M0患者運用RTURBT聯(lián)合動脈介入栓塞化療及放療，長期隨訪結(jié)果顯示5年總生存率、無進展生存率分別為82%和77%。本研究中RTURBT聯(lián)合動脈介入栓塞化療組5年總生存率、無進展生存率分別為69.8%和47.8%，其中5年總生存率介于二者之間，且與王建峰等[13]報道的“三聯(lián)”保膀胱模式臨床觀察5年生存率64.9%結(jié)果接近，同樣顯現(xiàn)出良好總體生存預后。但本研究無進展生存率較前者差距甚遠，分析不排除前者同時聯(lián)合放療導致的結(jié)果差異。

此外，研究發(fā)現(xiàn)RPVBT聯(lián)合化療的療效與根治性膀胱切除相近，并指出綠激光具有止血效果強、手術(shù)時間短、無閉孔反射、且對處理膀胱頂壁及前壁部位腫瘤較電切容易等獨特的優(yōu)勢[6,14]。本研究RTURBT組與RPVBT組對比也證實后者術(shù)中出血量更少、手術(shù)時間短、無閉孔反射、更短的術(shù)后肉眼血尿天數(shù)及住院時間(P<0.001)，且服用抗凝劑的患者無需停藥。另外，RPVBT聯(lián)合動脈介入栓塞化療組5年總生存率、無進展生存率分別為68.0%和43.3%；與RTURBT組5年總生存率及無進展生存率差異無統(tǒng)計學意義。由此可見，RPVBT聯(lián)合髂內(nèi)動脈介入栓塞化療對于生體狀況差、有明確出血傾向、不能耐受RC或強烈要求保膀胱的T2N0M0高齡高?；颊呷允且环N安全、可靠的選擇。

關(guān)于保膀胱模式下膀胱腫瘤復發(fā)的問題，國內(nèi)相關(guān)研究關(guān)注較少。本研究發(fā)現(xiàn)兩組保膀胱治療后膀胱腫瘤復發(fā)均具有以非肌層浸潤性為主、肌層浸潤性復發(fā)率低的特點。RTURBT組中非肌層浸潤性復發(fā)率、肌層浸潤性復發(fā)率分別占42.6%和4.3%，中位復發(fā)時間為38個月，5年累積復發(fā)率45.2%；RPVBT組中非肌層浸潤性復發(fā)率、肌層浸潤性復發(fā)率分別占37.7%和4.9%，中位復發(fā)時間為35.5個月，5年累積復發(fā)率38.9%。2組初次復發(fā)時間分布比較差異無統(tǒng)計學意義(Z=0.404，P=0.687)。國外學者報道，浸潤性膀胱癌各種保膀胱治療方案中肌層浸潤性復發(fā)率為5%～15%；而非肌層浸潤性復發(fā)率為4%～26%[15-16]。對比可見，本研究中肌層浸潤性復發(fā)率略低于其他保膀胱治療方案，而與日本Onozawa等[17]報道的3.9%更低復發(fā)率存在一定差距；與日本研究的共同之處在于均采用RTURBT聯(lián)合髂內(nèi)動脈介入栓塞化療，不同的是后者又聯(lián)合使用放療，這可能是導致肌層浸潤性復發(fā)率差異的部分原因。另一方面，Onozawa等[17]報道的非肌層浸潤性復發(fā)率為18.7%，并認為高劑量放療或動脈介入灌注化療對預防非肌層浸潤性膀胱腫瘤復發(fā)的效果較差。本研究中非肌層浸潤性膀胱腫瘤的復發(fā)高達37.7%～42.6%的客觀事實，與Onozawa等[17]的研究結(jié)果相似，并認為復發(fā)的非肌層浸潤性膀胱腫瘤與最初的MIBC相比惡性潛能更低，此類復發(fā)患者仍可通過RTURBT或RPVBT聯(lián)合膀胱灌注保留膀胱。但鑒于MIBC保膀胱治療后非肌層浸潤性膀胱腫瘤的高復發(fā)率，仍需重視加強膀胱內(nèi)灌注卡介苗等預防復發(fā)的干預措施。

綜上所述，RPVBT聯(lián)合髂內(nèi)動脈介入栓塞化療與RTURBT聯(lián)合動脈介入栓塞化療兩種方案治療肌層浸潤性膀胱癌(T2N0M0)均安全有效。二者相比，RPVBT具有手術(shù)時間短、出血少、并發(fā)癥少、恢復快等明顯優(yōu)勢。RPVBT聯(lián)合髂內(nèi)動脈介入栓塞化療方案能在保證較滿意遠期總體生存率的前提下，以更微創(chuàng)、更小的不良反應(yīng)、易耐受性的治療方式，保障患者生活質(zhì)量；尤其適合高齡、高危無法耐受或不愿意接受根治手術(shù)的患者。但保膀胱治療后復發(fā)風險存在，規(guī)律復查膀胱鏡及膀胱內(nèi)灌注化療需嚴格執(zhí)行，以保證能夠及時有效的治療。