李黎博，鐘曉衛(wèi)，李華琦，傅徐泉，劉宜東，嚴(yán)同，楊梅，黃曉飛

（1.成都市第三人民醫(yī)院血液科，四川 成都 610031；2.成都市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌及代謝病科，四川 成都 610031）

隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展及生活方式的改變，近20年來，全球糖尿病患病人數(shù)不斷增加。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）統(tǒng)計(jì)，截至2015年，全球已有4.15億糖尿病患者，其中約3/4患者生活在發(fā)展中國家；而到2040年，這一數(shù)字將增加至6.42億[1]。據(jù)糖尿病流行病調(diào)查顯示，目前我國成人糖尿病的患病率為10.9%，由于我國的人口基數(shù)較大，如此龐大的糖尿病患者群體必將會給我國社會和經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來沉重的負(fù)擔(dān)[2]。

飲食是2型糖尿病治療的重要組成部分。所有糖尿病患者均應(yīng)采取合理的飲食治療，成功的飲食治療利于控制血糖，有助于維持理想體質(zhì)量及減輕胰島素抵抗。在輕癥糖尿病患者中，通常僅需良好的飲食治療就能達(dá)到控制血糖的目的?，F(xiàn)有研究[3]表明，糖尿病患者的每天膳食不存在絕對理想化的三大營養(yǎng)物質(zhì)（碳水化合物、蛋白質(zhì)及脂肪）組成比例?；谖覈用竦娘嬍沉?xí)慣，目前國內(nèi)指南仍推薦將碳水化合物作為2型糖尿病每天膳食能量攝入的主要組成部分[4]。

近年來，多種不同的膳食模式，如地中海飲食、終止高血壓飲食（DASH）、素食及低碳水化合物飲食均被證實(shí)在糖尿病飲食治療中有一定作用。作為一種高脂肪低碳水化合物的飲食，生酮飲食（ketogenic diet，KD）將人體每天80%～90%的能量需求通過脂肪提供，碳水化合物的攝入量通常限制在50 g以下[5]。自20世紀(jì)以來，生酮飲食長期被用于治療兒童難治性癲癇[6]，而近年來國外有研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食用于肥胖及2型糖尿病患者中可起減輕體質(zhì)量、減少食欲、降低血糖的良好效果[7]。盡管生酮飲食能取得上述獲益，但在2型糖尿病長期治療中采用這種飲食是否也能改善臨床指標(biāo)目前尚無定論。

本研究通過檢索現(xiàn)有已正式發(fā)表的關(guān)于生酮飲食在2型糖尿病長期（≥12個(gè)月）飲食治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT），采用薈萃分析的方法進(jìn)一步分析生酮飲食對2型糖尿病長期血糖、體質(zhì)量、血壓、血脂管理的影響，旨在為2型糖尿病飲食治療方案提供新的思路及參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Medline、Embase、Ovid、Cochrane數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表的文獻(xiàn)及相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，不限定文章發(fā)表的語言，檢索時(shí)間從建庫開始至2019年10月。檢索詞為“ketogenic diet”“l(fā)ow carbohydrates diet”“type 2 diabetes”。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①隨機(jī)對照研究；②至少有一個(gè)干預(yù)組使用生酮飲食治療（指碳水化合物含量＜50 g/d或能量占比＜10%）；③受試者為成年2型糖尿病患者；④研究干預(yù)時(shí)間≥12個(gè)月；⑤研究終點(diǎn)包括體質(zhì)量、糖化血紅蛋白、血壓、血脂。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對照研究；②除飲食干預(yù)外，不同飲食治療采取不同的降糖措施（生活方式、口服降糖藥或胰島素）；③研究對象為未成年人或非2型糖尿病的其他糖尿病類型。

1.3 文獻(xiàn)提取與質(zhì)量評價(jià) 兩位作者分別閱讀檢索得到的所有相關(guān)的文章題目，根據(jù)上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)由兩位作者根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1[8]的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具進(jìn)行納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)并交叉核對，若兩位作者存在分歧，再引入第三位作者評判納入文獻(xiàn)質(zhì)量。納入文獻(xiàn)質(zhì)量的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括是否采取正確隨機(jī)分配方法、是否分配隱藏、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果及是否存在其他偏倚。最后納入的文獻(xiàn)由兩位作者分別提取如下資料：作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、受試者糖尿病病程、飲食治療時(shí)間、對照組飲食種類、基線體質(zhì)量、糖化血紅蛋白、血壓、血脂，隨訪終點(diǎn)時(shí)體質(zhì)量、糖化血紅蛋白、血壓、血脂變化水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manager 5.3（The Cochrane Collaboration）軟件進(jìn)行薈萃分析，數(shù)據(jù)錄入后先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P＞0.1，I2＜50%，說明研究間存在異質(zhì)性的可能性小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析；反之則說明研究間存在異質(zhì)性，先進(jìn)行異質(zhì)性分析和處理，如找不到合理原因解釋這一異質(zhì)性時(shí)，則使用隨機(jī)效應(yīng)分析進(jìn)行薈萃分析，最后，使用Z檢驗(yàn)評估合并統(tǒng)計(jì)量是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況及質(zhì)量評價(jià) 檢索各數(shù)據(jù)庫后初步得到文獻(xiàn)2 108篇，通過閱讀題目和摘要后排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)2 092篇，剩余16篇文獻(xiàn)閱讀全文，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入5項(xiàng)RCT進(jìn)行薈萃分析[9-13]，共531例受試者，其中生酮飲食組267例，非生酮飲食組264例。受試者年齡53～60歲，糖尿病病程6～9年，體質(zhì)量93.6～118.3 kg，糖化血紅蛋白7.3%～9.0%。所有研究均描述使用合理的方法隨機(jī)分配受試者；有3項(xiàng)研究未報(bào)道采取分配隱藏；所有研究均未報(bào)道對受試者及研究者設(shè)盲，有2項(xiàng)研究描述了對實(shí)驗(yàn)結(jié)果評估者設(shè)盲，但并不影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果；所有研究均報(bào)道受試者失訪及退出情況及數(shù)據(jù)處理方法；所有研究中受試者均合并使用口服降糖藥物或胰島素，但不同飲食治療藥物種類及服藥例數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；有4項(xiàng)研究報(bào)道了低密度脂蛋白（LDL-c）水平，5項(xiàng)研究報(bào)道了甘油三酯水平。納入研究的基本情況及質(zhì)量評價(jià)詳見表1～2。

表1 納入研究的基本情況（±s）Table1 Characteristicsof included studies(±s)

表1 納入研究的基本情況（±s）Table1 Characteristicsof included studies(±s)

注：K，生酮飲食組；C，非生酮飲食組；HbA 1c，糖化血紅蛋白；a，均數(shù)（95%CI）

研究Davis2009[9]糖尿病病程（年）退出（n）研究時(shí)間12個(gè)月8 6 Goldstein 2011[10]12個(gè)月7.7±4.9 8.2±5.8 Iqbal 2010[11]24個(gè)月Tay 2015[12]52周Tay 2018[13]樣本量（n）K：55 C：50 K：26 C：26 K：70 C：74 K：58 C：57 K：58 C：57年齡（歲）54±6 53±7 57±9 55±8 60.0±8.9 60.0±9.5 58±7 58±7 58（56～60）a 58（56～60）a基線體質(zhì)量（kg）93.6±18.0 101.0±19.0 91.7±10.2 92.2±13.7 118.3±21.3 115.5±16.7 101.7±14.4 101.6±15.8 101.7（97.8～105.7）a 101.6（97.6～105.6）a基線HbA 1c（%）7.5±1.5 7.4±1.4 9.0±1.7 8.8±1.2 7.9±1.7 7.6±1.3 7.3±1.1 7.4±1.1 7.3（7.0～7.6）a 7.4（7.1～7.7）a飲食配方碳水化合物20～25 g/d 25%脂肪碳水化合物25～40 g/d 40%～50%碳水化合物碳水化合物30 g/d脂肪≤30%碳水化合物＜50 g/d 53%碳水化合物碳水化合物＜50 g/d 53%碳水化合物12 10 34 42 17 21 25 29 2年7.0±5.0 9.0±7.0 6（4～7）a 8（6～10）a

2.2 薈萃分析結(jié)果

2.2.1 體質(zhì)量 納入的5項(xiàng)研究均報(bào)道了生酮飲食組和非生酮飲食組治療前后的體質(zhì)量變化情況。研究結(jié)果表明，兩種飲食治療組體質(zhì)量均有不同程度下降，生酮飲食組中最低下降1.5 kg[11]，最高下降9.8 kg[12]；非生酮飲食組中最低下降0.2 kg[11]，最高下降10.1 kg[12]。薈萃分析結(jié)果顯示，研究結(jié)束時(shí)，非生酮飲食與生酮飲食對體質(zhì)量的影響比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1。

圖1 生酮飲食對體質(zhì)量的影響Figure1 Effect of ketogenic diet on body mass

表2 納入研究的質(zhì)量評價(jià)Table2 Quality evaluation of included studies

2.2.2 糖化血紅蛋白 納入的研究均報(bào)道了兩種飲食治療前后糖化血紅蛋白的變化情況。研究結(jié)果表明，在研究結(jié)束時(shí)，有4項(xiàng)研究的生酮飲食治療能降低糖化血紅蛋白，最大降幅1%[12]；而有3項(xiàng)研究的非生酮飲食治療也能降低糖化血紅蛋白，最大降幅為1%[12]。薈萃分析結(jié)果顯示，在降低糖化血紅蛋白方面，兩種飲食治療效果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2。

圖2 生酮飲食對糖化血紅蛋白的影響Figure2 Effect of ketogenic diet on HbA 1c

2.2.3 血壓 在對血壓的影響方面，納入的研究除1項(xiàng)外[9]，其他均可降低收縮壓及舒張壓。生酮飲食組中收縮壓最高降低14 mmHg[10]，最低升高2 mmHg[9]；舒張壓最高降低8.3 mmHg[10]，最低降低1.2 mmHg[13]。非生酮飲食組中收縮壓最高降低5.8 mmHg[12]，最低降低1.8 mmHg[9]；舒張壓最高降低6.4 mmHg[12]，最低降低2 mmHg[13]。薈萃分析結(jié)果顯示，在降低血壓方面，兩種飲食治療效果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。

圖3 生酮飲食對血壓的影響Figure3 Effect of ketogenic diet on blood pressure

2.2.4 血脂 納入的5項(xiàng)研究均報(bào)道了甘油三酯的變化情況，兩種飲食均能降低甘油三酯水平，生酮飲食組中降幅最大0.45 mmol/L[10]，最小0.10 mmol/L[13]；非生酮飲食組中降幅最大0.15 mmol/L[11]，最小0.01 mmol/L[9，12]。薈萃分析顯示，在研究結(jié)束時(shí)，生酮飲食組的平均甘油三酯降低水平比非生酮飲食組低0.24 mmol/L（95%CI：-0.38～-0.10，P＜0.05）。納入的5項(xiàng)研究中，有4項(xiàng)報(bào)道了LDL-c的變化情況，其中，生酮飲食組241例，非生酮飲食組238例。兩種飲食均可降低LDL-c水平，薈萃分析結(jié)果顯示，兩種飲食治療對LDL-c的降低作用比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。

圖4 生酮飲食對血脂的影響Figure4 Effect of ketogenic diet on blood lipids

3 討論

531例受試者的5項(xiàng)研究薈萃分析顯示：通過在2型糖尿病患者中使用生酮飲食長期治療后，與采用非生酮飲食治療比較，能降低甘油三酯0.24 mmol/L，而在體質(zhì)量、血糖、血壓及LDL-c的控制方面無明顯差異。

Bueno等[14]開展的一項(xiàng)由13項(xiàng)RCT構(gòu)成的薈萃分析結(jié)果顯示，與低脂飲食比較，長期生酮飲食治療能降低體質(zhì)量0.91（95%CI：-1.65～-0.17）kg。推測產(chǎn)生這一結(jié)果可能與生酮飲食對能量攝入消耗的調(diào)節(jié)作用有關(guān)，生酮飲食的高脂肪含量可減少饑餓感，從而減少食欲及攝食；在減少攝食的同時(shí)并不會相應(yīng)減少基礎(chǔ)代謝率；此外，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食還可提高機(jī)體胰島素敏感性，減少胰島素分泌[15]。由于上述多種機(jī)制的綜合作用，提示生酮飲食治療相較其他飲食治療能取得長期體質(zhì)量減輕的效果。然而本研究與Bueno等[14]研究結(jié)果不一致，可能與以下原因有關(guān)：Bueno等[14]的研究納入了非糖尿病人群的RCT，并未針對2型糖尿病的研究進(jìn)行分層分析；而另一項(xiàng)針對2型糖尿病患者的薈萃分析則未發(fā)現(xiàn)這種低碳水化合物飲食在降低體質(zhì)量上有更明顯的效果[16]，與本研究結(jié)果一致。提示生酮飲食在2型糖尿病患者體質(zhì)量管理中的作用還需進(jìn)一步研究證實(shí)。對于血糖的影響方面，既往的研究均未取得一致結(jié)論，一項(xiàng)系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，低碳水化合物飲食未取得更明顯的糖化血紅蛋白改善效果[17]；而Huntriss等[16]的薈萃分析則提示這一飲食具有更好的血糖控制效果。本研究也發(fā)現(xiàn)生酮飲食在改善糖化血紅蛋白方面，效果并未優(yōu)于非生酮飲食。但對于低碳水化合物飲食的定義，上述研究各不相同，因此，得出了不同的結(jié)果。Huntriss等[16]推測，適當(dāng)限制飲食中碳水化合物成分可能更利于降低糖化血紅蛋白。然而，既往的薈萃分析僅報(bào)道了糖化血紅蛋白的變化情況。本研究納入5項(xiàng)RCT，有4項(xiàng)報(bào)道了受試者所使用降糖藥物的變化情況。這4項(xiàng)研究中，在研究結(jié)束時(shí)，生酮飲食組降糖藥物的用量均較研究開始時(shí)減少，其中Tay等[12-13]研究中生酮飲食組藥物減少量多于非生酮飲食組。分析原因?yàn)?，由于納入的各項(xiàng)研究受試者基線糖化血紅蛋白大多在7%左右，在相對較低的糖化血紅蛋白水平上，取得降糖藥物的減量效果也可被認(rèn)為是起到了降低血糖的作用。

作為一種高脂飲食，通常觀點(diǎn)認(rèn)為，生酮飲食會引起高脂血癥及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)升高。但有研究表明，這一飲食可降低血脂及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[18]。Sharman等[19]發(fā)現(xiàn)，生酮飲食可明顯降低甘油三酯及升高HDL-c水平，同時(shí)，將小分子的LDL-c轉(zhuǎn)化成較大分子，被認(rèn)為可降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。飲食中增加的脂肪和減少的碳水化合物攝入可直接通過抑制HMG-CoA還原酶的活性，進(jìn)而抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，是生酮飲食改善血脂水平的生理機(jī)制[20]。

盡管有研究報(bào)道短期生酮飲食治療2型糖尿病在血糖、體質(zhì)量等指標(biāo)改善方面有明顯效果[15，21]，但在長期治療中，受試者對于這一特殊飲食的依從性成為影響研究結(jié)果的重要因素。本研究納入的5項(xiàng)研究中，僅有一項(xiàng)損耗率＜20%[9]。由于生酮飲食與常規(guī)的飲食結(jié)構(gòu)存在明顯差異，因此，在更換飲食時(shí)，常伴有數(shù)日甚至數(shù)周的頭暈、乏力、便秘等不良反應(yīng)[7]，這些不良反應(yīng)及需長期生活方式的重大改變是受試者退出研究的主要原因。

生酮飲食作為治療兒童難治性癲癇的手段之一已有數(shù)十年歷史，其安全性已得到充分檢驗(yàn)；而在長期減重的有效性反面，已得到研究證實(shí)[14]。然而，這一結(jié)論并不能代表生酮飲食治療在臨床實(shí)踐中的價(jià)值。首先，目前針對生酮飲食的研究多局限于肥胖人群，在正常體型的2型糖尿病患者中的應(yīng)用價(jià)值仍需進(jìn)一步研究；其次，目前對于生酮飲食長期治療的研究仍較少，受試者失訪率高也影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，需更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)；最后，由于存在發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，出于安全考慮，對于接受生酮飲食治療的2型糖尿病患者，目前仍推薦在醫(yī)師或營養(yǎng)師監(jiān)控下實(shí)施，這也限制生酮飲食治療的推廣應(yīng)用。

綜上所述，在2型糖尿病的長期飲食治療方案中，尚不能證實(shí)生酮飲食體質(zhì)量、血糖、血壓的控制效果優(yōu)于非生酮飲食，生酮飲食的臨床應(yīng)用價(jià)值還需更進(jìn)一步的研究闡明。