王慧 朱立勤 彭德明南開(kāi)大學(xué)附屬醫(yī)院（天津市第四醫(yī)院）藥劑科，天津300；天津市第一中心醫(yī)院藥劑科3009

0 引 言

心力衰竭（h eart failure，HF）是心血管疾病的終末期，由于其病情復(fù)雜、預(yù)后差，已成為全球重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。全球范圍內(nèi)，HF患者數(shù)量及患病率不斷上升[2]，這可能與人口老齡化、心衰風(fēng)險(xiǎn)因素增加，急性心血管治療事件的改善有關(guān)[3-4]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose transporter 2，SGLT2）抑制劑是一類新型的口服降糖藥，其通過(guò)抑制位于腎臟近曲小管的SGLT2的表達(dá)，降低腎糖閾，促進(jìn)尿葡萄糖排泄，進(jìn)而降低血糖。在一系列關(guān)于心血管安全性的臨床試驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑可以減少主要不良心血管事件，且對(duì)于未患糖尿病的HF患者同樣有保護(hù)作用[5]，但不同研究的結(jié)果間尚存在一定差議[6-7]。因此，本研究中，對(duì)SGLT2抑制劑在HF患者中的作用和安全性進(jìn)行Meta分析，為臨床實(shí)踐中的循證決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)研究類型、研究對(duì)象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)四個(gè)維度進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。所選研究類型為已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs）。研究對(duì)象為成人HF患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)為具有典型HF癥狀、氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-BNP，NTproBNP）升高及超聲心動(dòng)圖異常[4]。干預(yù)措施是在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組給予SGLT2抑制劑治療，對(duì)照組為空白對(duì)照、安慰劑或其他非抗HF藥物。結(jié)局指標(biāo)包括有效性指標(biāo)和安全性指標(biāo)，其中有效性指標(biāo)是心衰住院率或心衰急診就診率、全因死亡率、心血管死亡率、治療后左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractione，LVEF）變化、NT-proBNP降低水平；安全性指標(biāo)是腎臟不良反應(yīng)、低血糖、低血壓、感染、容量不足。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

在所篩選到的文獻(xiàn)中，排除綜述和重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、非RCTs文獻(xiàn)、結(jié)局指標(biāo)不符合或無(wú)法獲取完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索

在PubMed、ScienceDirect、EMbase、VIP、CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。中文檢索詞為SGLT2抑制劑、心力衰竭、卡格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈、魯格列凈、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等。英文檢索詞為SGLT2 inhibitors、heart failure、canagliflozin、dapagliflozin、empagliflozin、luseogliflozin、RCT等。檢索年限范圍為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)時(shí)間到2020年11月。檢索語(yǔ)種為中文或英文。篩選相關(guān)文獻(xiàn)，并對(duì)文中的重要參考文獻(xiàn)進(jìn)行跟蹤。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

由2名研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，將納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后并交叉核對(duì)。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)可參考5.1.0版《Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)》中，關(guān)于RCTs質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容[8]。若2名研究員的意見(jiàn)不同，可討論解決或征求第三者判定得出結(jié)論。從納入的文獻(xiàn)中提取的內(nèi)容包括研究題目、第一作者、發(fā)表年份、研究對(duì)象的基線特征、干預(yù)措施、隨訪時(shí)間，結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。納入文獻(xiàn)間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。當(dāng)P＞0.1，I2＜50%時(shí)，表明各文獻(xiàn)之間無(wú)異質(zhì)性，可用固定效應(yīng)模型分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。連續(xù)性變量用均數(shù)差（MD）及其95%置信區(qū)間（c onfidence interval，C I）為效應(yīng)指標(biāo)；二分類變量用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及其95%CI為效應(yīng)指標(biāo)；區(qū)間估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)的結(jié)果用森林圖表示。利用逐一剔除單項(xiàng)研究的方法進(jìn)行敏感性分析。采用漏斗圖法來(lái)判斷發(fā)表偏倚（研究數(shù)>10時(shí)有效）[8]。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)2 018篇，去除重復(fù)后，共納入文獻(xiàn)1 471篇。通過(guò)分析題目和摘要，排除文獻(xiàn)1 432篇，初步納入相關(guān)文獻(xiàn)39篇；通過(guò)全文閱讀，排除不符合要求的文獻(xiàn)29篇。最終納入10篇RCT研究文獻(xiàn)[5-7，9-15]。

2.2 納入研究的基本特征

經(jīng)篩選得到的10篇研究文獻(xiàn)中，共包括9 544例患者，其中試驗(yàn)組4 766例，對(duì)照組4 778例。在所有患者中，除1例HF患者的類型為急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）[12]，其他均為慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）。在9例CHF患者中，包括6例射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）[5-7，9，10，13]，1例射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）[15]，2例未報(bào)道類型[11，14]。試驗(yàn)組藥物有四種，分別為達(dá)格列凈（3例）[5，9-10]，恩格列凈（5例）[6，7，11-13]，卡格列凈（1例）[14]和魯格列凈（1例）[15]。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本情況

2.3 研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的10項(xiàng)研究中，有8項(xiàng)研究報(bào)道了隨訪序列生成方法，包括區(qū)組隨機(jī)法[5，7，10，12-13]、計(jì)算機(jī)隨機(jī)法[6，15]、最小化法[14]；9項(xiàng)研究提及分配隱藏，均為中央隨機(jī)方法[5-7，10-15]；7項(xiàng)研究提及雙盲法[6-7，9-10，12-13，15]；4項(xiàng)研究提及結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量[5-6，9，14]。所有研究結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，但其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚；2項(xiàng)研究不清楚是否有報(bào)告偏倚[11-12]。質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估明細(xì)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 心衰住院率或心衰急診就診率

關(guān)于心衰住院率或心衰急診就診率，共納入7項(xiàng)研究[5-7，9，12-14]。因?yàn)楦餮芯块g沒(méi)有異質(zhì)性（I2=0%，P=0.53），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑組和對(duì)照組間的心衰住院率或心衰急診就診率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.72，95%CI（0.65，0.81），P<0.000 01]。對(duì)試驗(yàn)組藥物進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，對(duì)于心衰住院率或心衰急診就診率，達(dá)格列凈組[RR=0.73，95%CI（0.63，0.86），P<0.000 1]和恩格列凈組[RR=0.72，95%CI（0.62，0.83），P<0.000 1]均優(yōu)于對(duì)照組，其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；卡格列凈組與對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.35，95%CI（0.01，8.44），P=0.52]。對(duì)研究對(duì)象的LVEF進(jìn)行亞組分析，由于Mordi2020[13]研究中的HFrEF標(biāo)準(zhǔn)為＜50%，不同于其他研究的標(biāo)準(zhǔn)（≤40%），因此將其剔除。結(jié)果顯示，對(duì)于患者的LVEF，HFrEF組[RR=0.73，95%CI（0.65，0.81），P<0.000 01]和LVEF未知組[RR=0.30，95%CI（0.10，0.93），P=0.04]均優(yōu)于對(duì)照組，其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（圖2）

圖2 SGLT2抑制劑組和對(duì)照組對(duì)心力衰竭患者的心衰住院率或心衰急診就診率比較

2.4.2 全因死亡率

關(guān)于患者的全因死亡率，共納入6項(xiàng)研究[5，7，9-10，12，14]。因?yàn)楦餮芯块g沒(méi)有異質(zhì)性（I2=0%，P=0.55），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑組和對(duì)照組間的全因死亡率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.87，95%CI（0.78，0.97），P=0.01]。對(duì)試驗(yàn)組藥物進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示達(dá)格列凈組的全因死亡率小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.83，95%CI（0.72，0.97），P=0.02]；恩格列凈組[RR=0.93，95%CI（0.79，1.09），P＝0.38]和卡格列凈組[RR=0.21，95%CI（0.01，4.30），P＝0.31]的全因死亡率與對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)研究對(duì)象的LVEF進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，對(duì)于患者的LVEF，HFrEF組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.88，95%CI（0.79，0.98），P=0.03]；LVEF未知組與對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.26，95%CI（0.07，1.03），P=0.06]。（圖3）

圖3 SGLT2抑制劑組和對(duì)照組對(duì)心力衰竭患者的全因死亡率比較

2.4.3 心血管死亡率

關(guān)于心血管死亡率，共納入3項(xiàng)研究[5，7，9]，研究對(duì)象均為HFrEF。因?yàn)楦餮芯块g沒(méi)有異質(zhì)性（I2=0%，P=0.69），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑組和對(duì)照組之間的心血管死亡率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.87，95%CI（0.77，0.99），P=0.03]。對(duì)試驗(yàn)組藥物進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，對(duì)于心血管死亡率，達(dá)格列凈組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.83，95%CI（0.70，0.98），P=0.03]；恩格列凈亞組與對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.93，95%CI（0.77，1.12），P=0.43]。（圖4）

圖4 SGLT2抑制劑組和對(duì)照組對(duì)心力衰竭患者的心血管死亡率比較

2.4.4 治療后LVEF變化

關(guān)于治療后患者的LVEF變化，共納入3項(xiàng)研究[6，11，14]。因?yàn)楦餮芯块g沒(méi)有異質(zhì)性（I2=0%，P=1.0），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑組和對(duì)照組間的治療后LVEF變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.05，95%C I（-0.69，2.80），P=0.24]。對(duì)試驗(yàn)組藥物進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，對(duì)于治療后LVEF變化，HFpEF組[RR=0.30，95%CI（-14.77，15.37），P=0.97]和LVEF未知組[RR=1.60，95%CI（-0.69，2.82），P=0.24]與對(duì)照組間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（圖5）

圖5 SGLT2抑制劑組和對(duì)照組對(duì)心力衰竭患者的治療后LVEF變化比較

2.4.5 NT-proBNP降低水平

關(guān)于NT-proBNP降低水平，共納入5項(xiàng)研究[5-7，13-14]。因?yàn)椋餮芯块g有異質(zhì)性（I2=65%，P=0.02），所以采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑組和對(duì)照組間的NT-proBNP降低水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-133.76，95%C I（-229.50，-38.01），P=0.006]。對(duì)試驗(yàn)組藥物進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，對(duì)于NTproBNP降低水平，達(dá)格列凈組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-297，95%CI（-449.53，-144.47），P=0.000 1]；恩格列凈組[RR=-96.43，95%CI（-253.39，60.53），P=0.23]和卡格列凈組[RR=-74.20，95%CI（-159.14，10.74），P=0.09]與對(duì)照組的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)研究對(duì)象的LVEF進(jìn)行亞組分析，由于Mordi等[13]和Tanaka等[14]中的HFrEF標(biāo)準(zhǔn)為＜50%，因此將其剔除。結(jié)果顯示，對(duì)于NT-proBNP降低水平，HFrEF組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-167.55，95%C I（-291.90，-43.21），P=0.008]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HFpEF亞組與對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-58.30，95%CI（-127.47，10.87），P=0.10]。（圖6）

圖6 SGLT2抑制劑組和對(duì)照組對(duì)心力衰竭患者的NT-proBNP降低水平比較

2.4.6 安全性評(píng)價(jià)

對(duì)研究中涉及的主要不良反應(yīng)進(jìn)行Meta分析，包括腎臟不良反應(yīng)、低血糖、低血壓、感染、容量不足。因?yàn)?，各研究間均沒(méi)有異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，在腎臟不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)方面SGLT2抑制劑組和對(duì)照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而在低血壓、低血糖、感染和容量不足風(fēng)險(xiǎn)方面，兩組間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。（表2）

表2 SGLT2抑制劑組和對(duì)照組對(duì)心力衰竭患者的安全性評(píng)價(jià)

2.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚

基于各結(jié)局指標(biāo)，將各研究逐一剔除，進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示，心衰住院率或心衰急診就診率、LVEF變化、低血糖、低血壓、感染、容量不足指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果均無(wú)顯著變化，提示結(jié)果穩(wěn)定可靠。在剔除Mc Murray[5]的研究后，全因死亡率和心血管死亡率指標(biāo)發(fā)生顯著變化；在剔除Packer[7]的研究后，NT-proBNP降低水平和腎臟不良反應(yīng)指標(biāo)發(fā)生顯著變化?？赡艿脑蚴沁@兩項(xiàng)研究的樣本量較大，所占權(quán)重也較大，導(dǎo)致結(jié)果不穩(wěn)定，需更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。由于納入研究數(shù)小于10，不排除發(fā)表偏倚。

3 討論與結(jié)論

目前，中國(guó)有420萬(wàn)HF患者，HF的估計(jì)患病率為1.3%[16]。近年來(lái)，根據(jù)患者的LVEF、利鈉肽水平、是否存在結(jié)構(gòu)性心臟病和舒張功能障礙，HF被分為三種亞型，即HFrEF、HFpEF和射血分?jǐn)?shù)中間值HF(HFmrEF)。盡管對(duì)HF的治療已取得了很大的發(fā)展，但其病死率和再住院率仍居高不下[1，4]。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，SGLT2抑制劑可以減少HFrEF患者的心血管死亡率及住院率[5，7]。有知名學(xué)者建議新增SGLT2抑制劑作為HFrEF患者的基礎(chǔ)治療藥物，無(wú)論該類患者是否合并糖尿病[17]。2020年5月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)達(dá)格列凈用于NYHAⅡ～Ⅳ級(jí)的成人HFrEF患者，以降低其心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。2020年10月，歐洲心臟病學(xué)會(huì)/心力衰竭協(xié)會(huì)也發(fā)表了立場(chǎng)聲明[18]：無(wú)論是否存在糖尿病，推薦有癥狀的HFrEF患者使用達(dá)格列凈或恩格列凈進(jìn)行治療，以降低心衰住院和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。然而，該類藥物對(duì)于HF的潛在作用機(jī)制的爭(zhēng)論仍在進(jìn)行中?？赡艿臋C(jī)制包括：滲透性和利鈉性利尿降低心臟前負(fù)荷及血管功能和血壓改善而導(dǎo)致的后負(fù)荷降低，有效減輕了心室液體負(fù)荷；腎臟的血流量減少和相對(duì)的髓質(zhì)缺氧，增加了促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生并增加紅細(xì)胞數(shù)量，從而通過(guò)更高的血紅蛋白水平改善心臟氧的輸送；可適度增加酮體（β-羥基丁酸），在應(yīng)激狀態(tài)下為心肌提供能量，改善心臟代謝，即節(jié)約底物假說(shuō)；通過(guò)抑制心肌Na+/H+交換器（NHE）1和/或近端小管NHE3，降低胞質(zhì)鈉鈣水平，從而減輕HF；通過(guò)增加M2巨噬細(xì)胞的激活，抑制肌成纖維細(xì)胞分化來(lái)抑制膠原蛋白合成、減弱轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β，TGFβ1）誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞的激活并抑制關(guān)鍵促纖維化蛋白的表達(dá)，從而防止或減輕心肌纖維化；抑制組蛋白去乙?；?，防止促肥大的轉(zhuǎn)錄途徑[19]。

本研究中，共納入了9項(xiàng)RCT研究，相比Zannad等[20]的2項(xiàng)RCT研究和Kumar等[21]的6項(xiàng)RCT研究，納入了更多文獻(xiàn)。Kumar等[21]的研究中包含的4項(xiàng)RCT研究中，研究對(duì)象并非100%的HF患者。而本研究中，排除了初始未考慮HF患者的RCT研究，所納入的RCT研究中，研究對(duì)象全部為確診的HF患者，因此在人群選擇方面更具同質(zhì)性。文獻(xiàn)[20-21]納入的研究中，HF患者均為HFrEF型，并按是否糖尿病、年齡、性別、NYHA分類、種族、腎小球?yàn)V過(guò)率等進(jìn)行亞組分析，而本研究基于不同試驗(yàn)藥物和LVEF水平進(jìn)行亞組分析?！?016歐洲心力衰竭指南》[1]和《2018中國(guó)心力衰竭指南》[4]關(guān)于HFrEF和HFpEF的LVEF范圍均為＜40%和≥50%，由于Mordi 2020[13]和Tanaka 2020[14]的研究中，HFrEF標(biāo)準(zhǔn)為＜50%，因此未納入HFrEF亞組。

本研究的Meta分析結(jié)果表明，SGLT2抑制劑組相對(duì)于對(duì)照組，心衰住院率或心衰急診就診率降低28%、全因死亡率降低13%、心血管死亡率降低13%，且有較低的NT-proBNP水平。亞組分析表明，達(dá)格列凈組和HFrEF組有較低的心衰住院率或心衰急診就診率、全因死亡率、心血管死亡率及NT-proBNP降低水平；恩格列凈組和LVEF未知組有較低的心衰住院率或心衰急診就診率。本研究與國(guó)內(nèi)專家和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的研究結(jié)論一致，但與歐洲心力衰竭協(xié)會(huì)提及的恩格列凈可降低心血管死亡率的結(jié)果有差別。其原因可能是本研究對(duì)心血管死亡率進(jìn)行了試驗(yàn)藥物亞組分析，恩格列凈組只納入了1項(xiàng)RCT研究，尚需更多RCT研究數(shù)據(jù)入組。在安全性方面，結(jié)果提示，SGLT2可降低腎臟不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而在低血糖、低血壓、感染和容量不足不良事件上，SGLT2抑制劑組與對(duì)照組均無(wú)明顯差別，提示SGLT2抑制劑的安全性較好。

此外，本研究尚存在一定的局限性：納入文獻(xiàn)數(shù)量少，當(dāng)結(jié)果異質(zhì)性大時(shí)，無(wú)法進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)；納入研究的對(duì)象多為國(guó)外HFrEF患者，針對(duì)HFpEF的研究較少，且無(wú)HFmrEF和中國(guó)人群的臨床研究；部分指標(biāo)存在異質(zhì)性，可能與納入研究的干預(yù)措施（給藥劑量、隨訪時(shí)間等）的差異有關(guān)。

綜上所述，SGLT2抑制劑可改善HF患者的心衰住院率或急診就診率、全因死亡率、心血管死亡率及NT-proBNP降低水平，降低腎臟不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)使用達(dá)格列凈的HFrEF型HF患者的效果更好。未來(lái)還需進(jìn)行更多的大樣本多中心臨床試驗(yàn)，以評(píng)估本文中提及的4種SGLT2抑制劑對(duì)HFpEF患者及其他SGLT2抑制劑藥物對(duì)HF患者的影響。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突