黃 玲 易琴霞 侯延軍 石春珍

腎性貧血是慢性腎臟病(Chronic kidney disease,CKD) 的嚴重并發(fā)癥之一,是指各種腎臟病致腎功能下降時,腎臟促紅細胞生成素(Erythropoietin,EPO)生成減少及血漿中一些毒性物質(zhì)干擾紅細胞生成并縮短其壽命而導致的貧血[1]。有研究顯示CKD接受血液透析治療的患者腎性貧血發(fā)生率為62.1%[2]。腎性貧血常常會嚴重影響患者的生活質(zhì)量，同時也會增加就醫(yī)成本，且還會增加患者血管硬化和左心室肥厚的風險，同時心血管事件發(fā)生的概率也會明顯增加。我科運用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療本病，取得了較好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇九江市中醫(yī)醫(yī)院2019年9月—2020年10月收治的維持性血透腎性貧血患者60例作為研究對象，患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書，通過醫(yī)院倫理委員會批準同意開展研究，將患者按照隨機數(shù)字表法分為治療組30例，對照組30例。其中，對照組30例中，男17例，女13例；平均年齡(48.36±9.68)歲；平均病程(5.98±2.24)年。治療組30例中，男15例，女15例；平均年齡(51.26±10.60)歲；平均病程(6.13±2.61)年。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準西醫(yī)診斷標準：依照美國國家腎臟病協(xié)會[3]“腎臟病生存質(zhì)量指導”(K/DOQI)慢性腎衰竭伴有貧血患者，GFR<10 ml/(min·1.73 m2),血紅蛋白(Hb)在60～100 g/L，并除外其他原因?qū)е碌呢氀?。中醫(yī)診斷標準：中醫(yī)辨證分型按《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]中“中藥新藥治療慢性腎功能衰竭臨床研究指導原則”及“中藥新藥治療血虛證臨床研究指導原則”綜合制定。

1.3 納入標準臨床診斷符合慢性腎臟病診斷，并處于CKD V期，且進行維持性血液透析治療已達3個月以上的患者；符合CKD腎性貧血診斷標準，選擇輕度和中度貧血的患者；符合慢性腎功能衰竭的診斷辨證分型標準，且符合中醫(yī)血虛證證候診斷標準；年齡在18周歲(含)以上，且感染、酸中毒、高血壓、心衰等得到有效控制；已簽署知情同意書。

1.4 方法

1.4.1 治療方法全部患者均采用德國費森尤斯F4008B透析機,聚砜膜(F6)透析器,膜面積1.3 m2,碳酸氫鹽透析,每周透析8～12 h。所有患者標準化透析量(KT V)1.2±0.3。2組患者均適當休息，糾正水、電解質(zhì)平衡紊亂，同時優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食及降血壓、糾正電解質(zhì)紊亂及酸堿代謝失衡等。對照組：給予右旋糖酐鐵分散片(生產(chǎn)廠家: 江西華太有限公司，規(guī)格:25 mg/片，批準文號:國藥準字 H20051946) 聯(lián)合重組人促紅素注射液(生產(chǎn)廠家:深圳新鵬生物醫(yī)藥有限公司，規(guī)格: 4000 IU/1 ml/支，批準文號:國藥準字S20113003)治療。其中口服右旋糖酐鐵分散片每次2片，每日3 次，重組人促紅素注射液皮下注射1 次4000 IU，每周1～2 次。治療組：在對照組基礎(chǔ)上加口服加味人參養(yǎng)榮丸治療。具體藥物組成為：炙黃芪30 g，生曬參15 g，炒白術(shù)20 g，茯苓20 g，陳皮15 g，全當歸50 g，生薏苡仁20 g，白芍15 g，山藥20 g，山萸肉30 g,熟地黃30 g，遠志20 g，炙甘草10 g，肉桂15 g，五味子20 g,仙鶴草50 g，澤瀉20 g。上藥1劑，煎湯取汁，濃縮后制成濃縮丸，每劑200丸，分早晚服，每次20粒，每日3次，1個月為一個療程。2組均持續(xù)治療3個月后進行病情評估。

1.4.2 觀察指標參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]中慢性腎功能衰竭癥狀分級量化表進行評分，按照輕(1 分)、中(2 分)、重(3 分) 對臨床癥狀進行計分。觀察2組總有效率、治療前后中醫(yī)證候積分及血紅蛋白、紅細胞壓積、紅細胞、血清鐵、不飽和鐵結(jié)合力、鐵蛋白、鐵調(diào)素、超敏C反應(yīng)蛋白水平比較。

1.4.3 療效判定標準顯效: 紅細胞壓積(HCT)> 35% 或改善≥10%，血紅蛋白濃度(Hb)≥100 g/L,貧血臨床癥狀基本緩解；有效: HCT上升≥5%，Hb上升≥100 g/L,貧血癥狀好轉(zhuǎn)；無效: 臨床癥狀以及HCT、Hb 等指標無明顯改善。中醫(yī)證候療效標準：中醫(yī)癥狀積分值變化(%)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。顯效:積分變化≥70%;有效:積分變化30%～69%;無效:積分變化≤29%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療總有效率比較對照組總有效率為70.00%，治療組總有效率為93.33%，2組比較，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療總有效率比較 (例，%)

2.2 2組患者治療前后證候積分比較治療組在證候積分方面優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后證候積分比較 (例，

2.3 2組患者治療前后血紅蛋白、紅細胞壓積、紅細胞、血清鐵、不飽和鐵結(jié)合力、鐵蛋白、鐵調(diào)素、超敏C反應(yīng)蛋白水平比較治療組在血紅蛋白、紅細胞壓積、紅細胞、血清鐵、不飽和鐵結(jié)合力、鐵蛋白、鐵調(diào)素、超敏C反應(yīng)蛋白水平方面優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后血紅蛋白、紅細胞壓積、紅細胞、血清鐵、不飽和鐵結(jié)合力、鐵蛋白、鐵調(diào)素、超敏C反應(yīng)蛋白水平比較 (例，

3 討論

腎性貧血；是指因各種 CKD 進展所引起的貧血，是 CKD 的重要臨床表現(xiàn)，是 CKD 患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的獨立危險因素。CKD 患者的貧血為造血功能障礙性貧血，屬正常細胞、正常色素性貧血。最常見的貧血可逆因素為缺鐵性貧血，除此之外，≤10% 的血液透析患者還存在著缺乏維生素B12及葉酸[5]。多個指南推薦[6]，常規(guī)使用小劑量靜脈鐵劑比口服鐵劑能更好地預防鐵缺乏并且促進紅細胞的生成，可顯著改善CKD 患者鐵儲備和長期生存率[7]。EPO缺乏和鐵的利用不足是引起腎性貧血的主要原因。由于CKD患者鐵調(diào)素上升，小腸的鐵吸收受到抑制、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細胞的鐵釋放減少[8]，鐵在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的堆積，尤其是肝臟內(nèi)，而不能被用于造血。全球首個口服類藥物HIF脯氨酰羥化酶抑制劑羅沙司他已完成我國的Ⅲ期臨床試驗，并于2018 年底在我國優(yōu)先獲批[9]?；颊呖偟蔫F存儲是增加的，但可利用鐵不多。缺氧狀態(tài)下，低氧刺激因子可促進EPO合成，降低鐵調(diào)素，釋放鐵，增加鐵的利用，故HIF成為腎性貧血的治療新方向。

中醫(yī)學認為維持性血透腎性貧血當屬“虛勞”“血虛”“水腫”“腎勞”等范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云:“腎主骨生髓”，《張氏醫(yī)通》云: “血之源頭在乎腎”，《類經(jīng)》云: “精足則血足”。腎精虧虛則髓海失養(yǎng)，血無以生，故見血虛。腎虛日久傷及脾陽，水谷精微不化，氣血生化乏源而致血虛益甚。脾虛失運，必水濕內(nèi)停； 腎關(guān)不利，聚濕成痰，濕邪溺毒阻滯三焦。故本病病機為本虛標實治當健脾補腎，化濕泄?jié)帷Ｕ撔皩?、氣血雙虧為其基本特點,一方面腎病遷延不愈,臟腑功能失調(diào),使體內(nèi)水濕、濕熱、濁毒、瘀血等病理產(chǎn)物滯留,戕傷氣血；另一方面久病失養(yǎng)及耗損太過,脾腎兩虛,精血化源不足,封藏不固,營血虧虛不能奉養(yǎng)機體。所以本研究在西醫(yī)常規(guī)治療本病的基礎(chǔ)上，通過在經(jīng)典名著《太平惠民和劑局方》將人參養(yǎng)榮湯加薏苡仁、山藥、山萸肉、仙鶴草、澤瀉化裁為加味人參養(yǎng)榮丸，方中人參大補元氣、養(yǎng)心補脾，使氣血生化有源；酸寒之白芍養(yǎng)血斂陰、兼清虛熱，二藥合用，益氣養(yǎng)血，共為君藥；當歸、熟地黃助白芍補血養(yǎng)血，黃芪、白術(shù)、茯苓助人參補脾益氣，黃芪、白術(shù)并用能固表止汗，共為臣藥；肉桂能引導諸藥生血，陳皮醒脾和胃、理氣行滯，使補而不滯、滋而不膩，五味子補益心腎、寧心安神、斂肺止汗，遠志安神定志，薏苡仁利濕健脾，山藥補脾益胃，仙鶴草補虛，澤瀉利濕泄?jié)?，山萸肉滋補肝腎，共為佐藥；炙甘草和中益氣、調(diào)和諸藥，共為佐使。其配伍特點表現(xiàn)為：①五臟俱補的五臟一體觀：人參、炙黃芪、五味子補肺，遠志養(yǎng)心，熟地黃補腎，當歸、白芍、山萸肉養(yǎng)肝，白術(shù)、炙甘草、山藥、薏苡仁補脾；②氣能生血，血能行氣的氣血雙生觀：人參、炙黃芪、白術(shù)、茯苓健脾益氣，當歸、熟地黃、白芍能養(yǎng)血生血；③補中有泄，使得邪有去處：薏苡仁、澤瀉利濕泄?jié)?，全方共奏養(yǎng)血生血、健脾益腎、化濕泄?jié)嶂πА?/p>

現(xiàn)代藥理研究對于人參養(yǎng)榮湯的試驗研究顯示：許璇等[10]在腎性貧血早期應(yīng)用該方，一方面可使內(nèi)源性EPO生成增加,刺激人體骨髓造血;另一方面通過清除尿毒癥毒素能夠使紅細胞壽命延長, 改善骨髓抑制來提高EPO活性,使得貧血得以改善。陳楚杰等[11]研究認為該方可以促進人體血清肌酸激酶、尿素氮、乳酸等代謝廢物的由體內(nèi)排出，降低血中色氨酸、5-羥色胺水平，升高支鏈氨基酸水平及血紅蛋白濃度，具有明顯的增強運動耐力和解除疲勞作用；楊永銘等[12]認為該方對于慢性腎功能衰竭腹膜透析患者可以增強體力、改善性欲，其機理可能與改善患者食欲及方中的溫陽藥可促進患者的性激素分泌相關(guān)。近年來對于單味藥物的現(xiàn)代藥理研究顯示：黃芪注射液能降低慢性腎臟病患氧化應(yīng)激、微炎癥狀態(tài)，促進對鐵劑的吸收和促紅細胞生成素的反應(yīng)性[13,14]；仙鶴草正丁醇提取物具有濃度依賴性血管舒張作用[15],仙鶴草水提物具有抗凝、促凝的雙重作用[16]；人參皂苷 CK通過增強腎小球濾過來促進腎組織結(jié)構(gòu)恢復來抑制其TGF-β1的表達來減少腎組織結(jié)構(gòu)的損傷[17]，人參皂苷 Rd 可以降低血脂、抑制炎性反應(yīng)、并改善血液流變學和血管內(nèi)皮功能[18]；茯苓多糖通過激活PPAR-γ表達、抑制p38 MAPK磷酸化，保護db/db小鼠腎臟損傷[19]，一定程度抑制了DN炎癥大鼠炎癥反應(yīng)，改善糖尿病大鼠的腎臟功能[20,21]；當歸多糖可能通過逆轉(zhuǎn)線粒體自噬失衡,改善造血功能衰竭,從而促進 AA 造血功能恢復[22],同時也可以減輕缺血再灌注大鼠腦組織中的炎癥反應(yīng)[23]；薏苡仁提取物通過調(diào)節(jié)血清 IgE、IL-4 及 IFN-γ 等炎癥因子水平和影響 AQP3、TLR2 和 TLR4的表達、抑制免疫反應(yīng)[24]；白芍總苷通過抑制炎癥因子來減輕炎癥反應(yīng)[25]；懷山藥多糖鐵可顯著升高缺鐵性貧血小鼠的RBC，Hb值[26]；山萸肉提取物具有清除DPPH·自由基的能力[27]；澤瀉乙酸乙酯可以提高糖尿病大鼠抗氧化能力，抑制炎癥因子釋放[28]；橙皮苷(Hesp)通過PI3K/AKT途徑在I/R腎臟凋亡及氧化應(yīng)激中具有保護功能[29]。

本次共觀察60例患者，其中30例使用右旋糖酐鐵分散片、重組人促紅素注射液、口服加味人參養(yǎng)榮丸治療。從總體療效上來看，治療組總有效率為93.33%，對照組總有效率為70.00%，2組經(jīng)統(tǒng)計學比較有明顯差異，說明治療組療效明顯優(yōu)于對照組。治療組在改善血紅蛋白、紅細胞壓積、紅細胞、血清鐵、不飽和鐵結(jié)合力、鐵蛋白、鐵調(diào)素、超敏C反應(yīng)蛋白水平方面優(yōu)于對照組(P<0.05)。該研究中，加味人參養(yǎng)榮湯改善腎性貧血及微炎狀態(tài)，可能與干預炎癥/鐵調(diào)素軸有關(guān)。其中黃芪注射液、人參皂苷Rd、茯苓多糖、當歸多糖、薏苡仁提取物抑制炎癥反應(yīng)；當歸多糖、懷山藥多糖鐵參與造血功能；人參皂苷 CK、茯苓多糖有保護腎功能、抑制腎損傷有關(guān)。綜上所述，加味人參養(yǎng)榮丸可以顯著降低腎性貧血患者鐵調(diào)素水平，改善腎性貧血及微炎狀態(tài)，期待在后期的研究中，通過運用動物實驗來證實加味人參養(yǎng)榮湯的藥理作用。