文洪波，黃健康，姚義琴，張鳳

南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院東南大學附屬中大醫(yī)院溧水分院神經(jīng)內科，江蘇 南京 211200

急性腦梗死已經(jīng)成為全世界范圍內導致死亡的第二大疾病，且致殘率與復發(fā)率較高，文獻報道缺血性腦卒中的平均年復發(fā)率為3%～5%[1-2]。頸動脈粥樣硬化斑塊與急性腦梗死病情嚴重程度、復發(fā)密切相關，血脂異常與炎癥反應是動脈粥樣硬化的危險因素，因此減小動脈粥樣硬化斑塊面積、降低血脂水平有助于改善預后。有研究表明，通過采用他汀類藥物治療、抗血小板/抗凝、控制高血壓、控制飲食等綜合干預，可預防至少80%的復發(fā)性缺血事件[3]。他汀類藥物具有降低血脂、減輕機體炎癥反應的作用，在腦梗死急性期治療中的有效性和安全性已經(jīng)被臨床證實[4]，目前多個指南均推薦急性腦梗死可采用他汀類藥物進行二級預防，以減少缺血性卒中和心血管事件[5-6]，但不同他汀類藥物治療方案在急性腦梗死治療中的效果差異還有待進一步分析，以篩選出更安全、有效的治療方案。本研究旨在探討阿托伐他汀鈣與匹伐他汀鈣治療急性腦梗死合并頸動脈粥樣硬化斑塊及對患者頸動脈斑塊、血脂水平的影響，現(xiàn)將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月至2019年10月在南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院住院治療的急性腦梗死合并頸動脈粥樣硬化斑塊患者共210例。納入標準：(1)所有患者均符合《中國急性期缺血性腦卒中診治指南2018》中相關診斷標準[5]；(2)均經(jīng)頸部血管超聲檢查發(fā)現(xiàn)存在頸動脈粥樣斑塊；(3)對本研究知情同意；(4)本次發(fā)病前未長期服用他汀類藥物。排除標準：(1)有惡性腫瘤等較嚴重的軀體疾病者；(2)有精神疾病者；(3)服藥依從性較差或出現(xiàn)嚴重不良反應；(4)合并心房顫動或瓣膜性心臟病者；(5)合并嚴重肝、腎功能疾病者；(6)斑塊導致頸動脈狹窄超過70%以上者。按照抽簽法隨機分為阿托伐他汀鈣組106例，匹伐他汀鈣組104例。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均給予規(guī)范化治療，予阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司；國藥準字J20130078)進行抗血小板凝聚，依達拉奉注射液(華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司；國藥準字H20130051)、胞磷膽堿鈉膠囊(齊魯制藥有限公司；國藥準字H20020220)等藥物以減輕腦損傷。對合并高血壓病(收縮壓≥180 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)適當降壓，糖尿病患者嚴格控制血糖，合并顱內壓升高者根據(jù)病情嚴重程度進行脫水治療，并積極預防感染發(fā)生。阿托伐他汀鈣組在規(guī)范化治療基礎上加用阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051408)口服，20 mg/d，睡前服用。出院后維持劑量，治療療程為6個月。匹伐他汀鈣組在給予規(guī)范腦梗死治療的基礎上加用匹伐他汀鈣片(興和制藥有限公司，國藥準字J20150022)口服，2 mg/d，睡前服用。出院后維持劑量，總治療療程為6個月。

1.3 觀察指標 ①斑塊總數(shù)、頸動脈中層厚度(ΙMT)、頸動脈粥樣硬化斑塊面積：治療前后由超聲科醫(yī)師采用美國GE300型彩色超聲儀頸動脈超聲檢查，探頭頻率10 MHz，取最厚處記為ΙMT；頸動脈內膜局部隆起增厚、ΙMT超過1.1 mm定義為動脈粥樣硬化斑塊，鎖骨到下頜角之間所有斑塊的縱向面積總和為總斑塊面積，單位為mm2。治療結束后統(tǒng)計斑塊總數(shù)。②血脂水平：治療前后于清晨空腹靜脈采血，采用全自動生化分析儀測定膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)。③復發(fā)率：出院后隨訪至治療療程結束，統(tǒng)計兩組患者發(fā)生缺血性腦血管病的例數(shù)，計算腦血管疾病事件發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS26.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學分析，計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的基本情況比較 兩組患者的性別、高血壓病及糖尿病、腎功能不全發(fā)病率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1。

2.2 兩組患者治療前后的頸動脈斑塊變化比較 治療前，兩組患者的斑塊總數(shù)、ΙMT、斑塊面積比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后，兩組患者的斑塊總數(shù)較治療前減少，ΙMT、斑塊面積均較治療前減小，且阿托伐他汀鈣組頸動脈斑塊面積小于匹伐他汀鈣組(P＜0.05)，而阿托伐他汀鈣組斑塊總數(shù)、ΙMT與匹伐他汀鈣組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表2。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

組別阿托伐他汀鈣組匹伐他汀鈣組χ2值/t值P值例數(shù)106 104男/女(例)51/55 56/48 0.690 0.406年齡(歲)69.3±8.2 65.8±10.2 0.682 0.573高血壓病61(57.5)53(50.9)0.917 0.338糖尿病37(34.9)39(37.5)0.153 0.696腎功能不全23(21.7)31(29.8)1.807 0.179

表2 兩組患者治療前后的頸動脈超聲斑塊變化比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的頸動脈超聲斑塊變化比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別阿托伐他汀鈣組匹伐他汀鈣組t值P值例數(shù)106 104治療前1.82±0.63 1.89±0.72 0.750 0.454治療后1.56±0.48 1.63±0.52 1.014 0.312治療前1.28±0.27 1.31±0.30 0.762 0.4471.14治療后1.14±0.25 1.20±0.21 1.881 0.061治療前38.65±16.31 37.14±15.73 0.683 0.496治療后30.01±14.13 33.89±13.57 2.034 0.043斑塊總數(shù)(個) TMT(cm) 斑塊面積(mm2)

2.3兩組患者治療前后的血脂水平比較 兩組患者治療前的TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。與治療前比較，兩組患者治療后的TC、TG、LDL-C、HDL-C水平明顯下降，且阿托伐他汀鈣組患者的TC、LDL-C水平明顯低于匹伐他汀鈣組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，但治療后阿托伐他汀鈣組水平與匹伐他汀鈣組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血脂水平比較(±s，mmol/L)

表3 兩組患者治療前后的血脂水平比較(±s，mmol/L)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別阿托伐他汀鈣組匹伐他汀鈣組t值P值例數(shù)106 104治療前4.63±0.65 4.58±0.59 0.583 0.560治療后2.96±0.38a 3.17±0.41a 3.851 0.000治療前1.78±0.47 1.63±0.35 1.572 0.118治療后1.51±0.31a 1.45±0.28 a 1.471 0.143治療前2.76±0.31 2.82±0.37 1.275 0.204 TC TG LDL-C HDL-C治療前0.89±0.19 0.93±0.25 1.032 0.303治療后0.96±0.27a 1.02±0.26a 1.670 0.096治療后1.53±0.35 a 1.74±0.43 a 3.885 0.000

2.4 兩組患者的復發(fā)率比較 阿托伐他汀鈣組11例患者再發(fā)缺血性腦卒中，復發(fā)率為10.4%(11/106)，匹伐他汀鈣組患者有9例再發(fā)缺血性卒中，復發(fā)率為8.7%(9/104)，組間差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.181，P=0.671)。

3 討論

動脈粥樣硬化形成的重要機制為脂質代謝紊亂，急性腦梗死的發(fā)病與不穩(wěn)定的動脈粥樣硬化破裂所致出血、血栓形成等有關[6]。因此動脈斑塊的穩(wěn)定性、斑塊大小對于急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展具有重要影響。他汀類藥物作為一線調脂類藥物，已經(jīng)被證實對預防和治療腦梗死效果確切，具有調節(jié)血脂水平、抗炎、維持斑塊穩(wěn)定等作用[7-8]?！吨袊毖阅X卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南2014》也肯定了他汀類藥物預防全身動脈粥樣硬化性病變中的作用[9]。有研究顯示住院早期即開始他汀治療能改善缺血性卒中患者的預后[10]。

阿托伐他汀鈣為3-羥基-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，分子結構含有一個苯環(huán)和氮雜環(huán)，生物活性高，見效快、作用強和藥效長，是目前國際上臨床應用最廣泛的他汀類藥物。阿托伐他汀鈣可減少炎癥有關的蛋白質異丙烯化，抑制炎癥介質白介素-1(ΙL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達[11]。炎癥反應是動脈粥樣硬化的危險因素，阿托伐他汀鈣可通過抑制炎癥而控制動脈粥樣硬化進展。匹伐他汀鈣是一種新型HMG-CoA還原酶抑制劑，是第三代他汀類藥物，也是一種強有力的降脂藥物，可間接調節(jié)TG、LDL-C和HDL-C水平，通過降低LDL-C水平而抑制膠原酶活性，促進冠狀動脈內斑塊消退[12]。既往研究顯示，匹伐他汀鈣可通過抑制C反應蛋白表達，改善血管內皮功能，從而逆轉頸動脈粥樣硬化斑塊[13]。阿托伐他汀鈣和匹伐他汀鈣為急性腦梗死臨床治療中較常用的兩種他汀類藥物。不同他汀類藥物對于急性缺血性卒中的療效差異是臨床研究的重點課題之一，近年來國際上已有多項臨床研究證實他汀類藥物能明顯降低缺血性卒中及心血管事件風險，且不同他汀類藥物療效存在一定差異[14]。

本研究前瞻性比較了阿托伐他汀鈣20 mg/d及匹伐他汀鈣2 mg/d對于急性腦梗死合并頸動脈粥樣斑塊患者的療效，兩組患者治療后復查血脂顯示兩組患者的TC、TG及LDL-C水平較治療前均有明顯下降，但阿托伐他汀鈣組患者的TC及LDL-C水平較匹伐他汀鈣組患者下降更明顯，提示阿托伐他汀鈣20 mg/d較匹伐他汀鈣2 mg/d有更好的降低膽固醇作用，這和近年的一項薈萃分析結果相一致[15]。兩組患者頸動脈超聲顯示ΙMT治療前后無統(tǒng)計學差異，治療后阿托伐他汀鈣組患者頸動脈斑塊面積較匹伐他汀鈣組有減少。提示阿托伐他汀鈣20 mg/d治療較匹伐他汀鈣2 mg/d具有更強的穩(wěn)定斑塊及逆轉斑塊的作用。研究指出，他汀類藥物主要通過降低LDL-C水平抑制動脈粥樣斑塊進展及穩(wěn)定斑塊[16]。本研究中兩組患者6個月后隨訪缺血性腦卒中復發(fā)率無統(tǒng)計學差異，可能與隨訪時間較短有關。

綜上所述，阿托伐他汀鈣20 mg/d相比匹伐他汀鈣2 mg/d在降低急性腦梗死合并頸動脈粥樣斑塊患者的血脂水平，減少頸動脈斑塊面積效果更顯著，但兩種藥物在預防復發(fā)方面無明顯差異。本研究存在的不足之處是樣本量較小且為單中心研究；此外，阿托伐他汀鈣和匹伐他汀鈣的作用與劑量相關，本研究中兩組用藥均使用常規(guī)劑量，有待后續(xù)納入更多病例并增加劑量分組，進一步比較兩種類型他汀對于急性腦梗死合并頸動脈粥樣斑塊患者的臨床療效。