王小營(yíng)，李忠東

(國(guó)家電網(wǎng)公司北京電力醫(yī)院，首都醫(yī)科大學(xué)電力教學(xué)醫(yī)院藥劑科，北京100073)

結(jié)構(gòu)性肺病是指肺部結(jié)構(gòu)發(fā)生不可逆改變的肺疾病。隨著疾病進(jìn)展，患者可逐漸出現(xiàn)氣道纖毛功能受損、氣道重塑等，導(dǎo)致氣道自凈能力下降，病原菌易發(fā)生定植。細(xì)菌定植后可進(jìn)一步破壞氣道上皮細(xì)胞和纖毛功能，導(dǎo)致黏膜損傷及炎癥的發(fā)生，進(jìn)一步加重病情，加之患者治療過(guò)程中長(zhǎng)期或反復(fù)使用抗菌藥物及激素，易誘發(fā)耐藥菌感染，特別是銅綠假單胞菌感染[1]。

國(guó)家電網(wǎng)公司北京電力醫(yī)院住院患者以老年人居多。老年人免疫功能下降，合并基礎(chǔ)疾病較多，常因長(zhǎng)期臥床、吞咽功能障礙等原因反復(fù)罹患肺部感染，加之此類(lèi)患者自主咳痰能力差，病原學(xué)檢查難度較大且存在滯后性，給經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療提出了更高的要求。

臨床會(huì)診是臨床藥師的重要職責(zé)之一，醫(yī)師遇到疑難病例時(shí)常邀請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。在抗感染會(huì)診中，臨床藥師根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及病理生理特點(diǎn)、流行病學(xué)特點(diǎn)、細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合自身臨床藥學(xué)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)制訂抗感染方案。本文總結(jié)本院臨床藥師針對(duì)老年結(jié)構(gòu)性肺病患者開(kāi)展的抗感染會(huì)診的經(jīng)驗(yàn)，以期為提高該類(lèi)患者的治療有效率、促進(jìn)臨床合理用藥提供參考，也為廣大臨床藥師深入臨床，參與臨床治療團(tuán)隊(duì)，開(kāi)展更高層次的臨床藥學(xué)實(shí)踐提供借鑒。

1 資料和方法

1.1 資料來(lái)源 收集2018年9月-2019年9月臨床藥師對(duì)住院患者開(kāi)展的200多例次抗感染會(huì)診病例資料，篩選出診斷中包含慢性支氣管炎、阻塞性肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張癥等疾病的病例，通過(guò)查閱電子病歷系統(tǒng)，將相關(guān)患者的基本信息、診斷、會(huì)診原因、會(huì)診方案、病情轉(zhuǎn)歸等錄入Excel表格，對(duì)病例進(jìn)行回顧性分析。

1.2 判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)會(huì)診后患者的一般狀況、癥狀、體征及檢查結(jié)果，結(jié)合臨床醫(yī)師的反饋，綜合判斷臨床藥師會(huì)診方案的治療效果。療效評(píng)價(jià)分為有效(病情有所好轉(zhuǎn)，可以出院或進(jìn)行后續(xù)治療)、無(wú)效(用藥后病情未見(jiàn)好轉(zhuǎn))、無(wú)法判定(因拒絕治療、轉(zhuǎn)院或突然死亡等原因?qū)е碌闹委煏r(shí)間不足)等。

2 結(jié) 果

2.1 會(huì)診例次及患者基本情況 2018年9月-2019年9月，本院臨床藥師共參與結(jié)構(gòu)性肺病患者抗感染會(huì)診29例次，涉及患者22例，其中男性14例(63.6%)、女性8例(36.4%)。22例患者均為老年人，其中年齡最大96歲，最小66歲，平均年齡(82.3±8.7)歲，年齡≥80歲者16例(72.7%)。

本文統(tǒng)計(jì)的會(huì)診病例均為臨床藥學(xué)?？茣?huì)診，不含全院多學(xué)科會(huì)診。29例次會(huì)診的模式均為臨床藥師在會(huì)診中制訂或調(diào)整抗感染藥物治療方案。會(huì)診的22例患者均涉及肺部感染，其中1例為肺部感染合并泌尿系統(tǒng)感染，1例為肺部感染合并血流感染。

29例次涉及22例患者的會(huì)診中，9例次(6例患者)為臨床藥師參考具體病原菌及其藥敏試驗(yàn)結(jié)果為其制訂治療方案(9/29，31.0%)，其中含抗感染會(huì)診并藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADRs)的識(shí)別與處理1例次。病原學(xué)培養(yǎng)獲得的細(xì)菌均為多重耐藥(multi-drug resistant，MDR)菌，甚至為廣泛耐藥(extensively drug resistant，XDR)菌。針對(duì)肺炎克雷伯菌并銅綠假單胞菌感染的會(huì)診4例次(44.4%)、針對(duì)肺炎克雷伯菌并屎腸球菌感染的會(huì)診2例次(22.2%)、針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的會(huì)診1例次(11.1%)、針對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌的會(huì)診1例次(11.1%)、針對(duì)李斯特菌的會(huì)診1例次(11.1%)。20例次(16例患者)的會(huì)診為未知病原菌的經(jīng)驗(yàn)性會(huì)診(20/29，69.0%)，其中含抗感染會(huì)診并ADRs的識(shí)別與處理1例次(5.0%)、抗感染經(jīng)驗(yàn)會(huì)診并潛在藥物不良相互作用的識(shí)別與處理1例次(5.0%)。

22例患者所罹患的結(jié)構(gòu)性肺病中，9例患者診斷中僅含慢性支氣管炎，7例患者僅含COPD，4例患者同時(shí)含COPD和慢性支氣管炎，1例患者同時(shí)含COPD、慢性支氣管炎、哮喘，1例患者同時(shí)含COPD、慢性支氣管炎、哮喘和支氣管擴(kuò)張。

22例患者均合并了高血壓、冠心病、糖尿病等慢性疾病。根據(jù)Cockcroft-Gault公式計(jì)算患者的肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)，采用Child-Pugh評(píng)分評(píng)價(jià)患者的肝功能。22例患者中，心、肝、腎功能均正常者4例(18.2%)；心、肝功能正常并腎功能不全者5例(22.7%)；肝、腎功能正常并心功能不全者3例(13.6%)；肝功能正常并心功能不全、腎功能不全者10例(45.4%)。

2.2 會(huì)診意見(jiàn)采納情況及患者病情轉(zhuǎn)歸 29例次會(huì)診中，臨床藥師的會(huì)診意見(jiàn)被臨床醫(yī)師采納并執(zhí)行共計(jì)28例次，采納率為96.6%(28/29)。臨床藥師對(duì)全部會(huì)診病例均進(jìn)行了7～14 d的跟蹤與藥學(xué)監(jiān)護(hù)。經(jīng)治療， 21例會(huì)診意見(jiàn)被采納的病例中，17例病情好轉(zhuǎn)，好轉(zhuǎn)率為81.0%(17/21)；病情未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)2例，均為危重患者，占9.5%(2/21)；2例患者因治療時(shí)間不足無(wú)法評(píng)估，占9.5%(2/21)。臨床藥師參考已知病原學(xué)結(jié)果開(kāi)展的抗感染會(huì)診病例信息見(jiàn)表1，臨床藥師開(kāi)展的未知病原菌的經(jīng)驗(yàn)性抗感染會(huì)診病例信息見(jiàn)表2。

表1 臨床藥師參考已知病原學(xué)結(jié)果開(kāi)展的抗感染會(huì)診病例信息Table 1 Information of anti-infective consultation cases with the involvement of clinical pharmacists in reference to known pathogens

表2 臨床藥師開(kāi)展的未知病原菌的經(jīng)驗(yàn)性抗感染會(huì)診病例信息Table 2 Information of empirical anti-infective consultation cases with the involvement of clinical pharmacists in reference to unknown pathogens

3 討 論

3.1 會(huì)診意見(jiàn)采納情況及轉(zhuǎn)歸分析 在本文統(tǒng)計(jì)的針對(duì)結(jié)構(gòu)性肺病合并肺部感染的會(huì)診案例中，醫(yī)師對(duì)臨床藥師會(huì)診方案的采納率為96.6%，有1例次會(huì)診意見(jiàn)未被醫(yī)師采納，該患者后來(lái)因感染加重，最終死亡。在抗感染治療中，有效抗感染治療時(shí)機(jī)越早，抗感染療效越好，患者生存率越高；反之，有效抗感染治療開(kāi)展過(guò)晚，即使藥物選擇恰當(dāng)，仍可導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)、病死率升高等不良后果[2]。本文統(tǒng)計(jì)的22例患者會(huì)診后好轉(zhuǎn)率為81.0%，有2例患者抗感染方案的療效無(wú)法評(píng)估，原因是其中1例患者會(huì)診次日死亡，另外1例為患者治療不足48 h即出院。

(續(xù)表2)

3.2 臨床藥師抗感染治療策略分析 在目標(biāo)性抗感染會(huì)診中，分別對(duì)肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌導(dǎo)致的肺部感染開(kāi)展了治療。根據(jù)中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)2019年數(shù)據(jù)，肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為25.3%和26.8%[3]。耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌(carbapenem resistantKlebsiellapneumoniae，CRKP)對(duì)多黏菌素、替加環(huán)素耐藥率低，指南中推薦使用以替加環(huán)素或多黏菌素為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合方案治療[3-4]。多黏菌素因腎毒性不宜用于腎功能衰竭患者，而替加環(huán)素主要經(jīng)膽道排泄，因此在實(shí)際會(huì)診案例中，臨床藥師針對(duì)患者高齡、腎功能重度不全等特點(diǎn)，選擇了替加環(huán)素聯(lián)合美羅培南的治療方案，同時(shí)延長(zhǎng)美羅培南輸注時(shí)間至3 h，以治療最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)高于一般藥敏折點(diǎn)的G-桿菌所致的感染[5]，以降低藥物的腎毒性，后續(xù)治療效果較好。

鮑曼不動(dòng)桿菌感染的危險(xiǎn)因素包括長(zhǎng)期住院、入住監(jiān)護(hù)室、接受機(jī)械通氣、侵入性操作、抗菌藥物暴露和嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病等，因其易發(fā)生耐藥，其治療原則為根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選藥、聯(lián)合用藥、采用較大劑量、較長(zhǎng)療程用藥等[6]。中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)多黏菌素、替加環(huán)素耐藥率低，除此以外，米諾環(huán)素、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌敏感度最高的藥物[3]，也是會(huì)診病例中抑菌圈直徑較大的2種藥物。磷霉素通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖單體的合成發(fā)揮抗菌作用，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性具有破壞作用， 與其他作用機(jī)制的抗菌藥物聯(lián)用可起到協(xié)同作用。

在實(shí)際會(huì)診案例中，針對(duì)XDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染，臨床藥師參考抑菌圈大小、藥物的藥理特點(diǎn)，制訂了具有協(xié)同抗菌作用的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉+米諾環(huán)素+磷霉素的治療方案，后續(xù)治療效果良好，同時(shí)極大地減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。嗜麥芽窄食單胞菌屬于條件致病菌，其導(dǎo)致的感染以下呼吸道感染最為常見(jiàn)，特別是對(duì)于罹患結(jié)構(gòu)性肺病如COPD的患者。慢性呼吸道疾病、免疫功能低下、重度營(yíng)養(yǎng)不良、低蛋白血癥、腫瘤化療、長(zhǎng)期入住重癥監(jiān)護(hù)病房、氣管插管或切開(kāi)、留置中心靜脈導(dǎo)管、長(zhǎng)期接受廣譜抗菌藥物(尤其是碳青霉烯類(lèi)藥物)是嗜麥芽窄食單胞菌感染的危險(xiǎn)因素[7]。

在實(shí)際會(huì)診案例中，患者因長(zhǎng)期住院、肺部基礎(chǔ)疾病、暴露于碳青霉烯類(lèi)藥物等多種原因?qū)е率塞溠空硢伟腥荆R床藥師根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇了左氧氟沙星+米諾環(huán)素的方案，治療效果良好。值得注意的是，由于嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物天然耐藥，碳青霉烯類(lèi)藥物暴露是篩選出嗜麥芽窄食單胞菌并導(dǎo)致感染的重要誘因，因此，臨床需加強(qiáng)包括碳青霉烯類(lèi)在內(nèi)的抗菌藥物的合理使用，以延緩和減少耐藥菌株的產(chǎn)生[7]。

銅綠假單胞菌是環(huán)境菌之一，也是醫(yī)院獲得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)最常見(jiàn)的條件致病菌，具有易定植等特點(diǎn)[8]。COPD常由慢性支氣管炎或哮喘發(fā)展而來(lái)[9]，當(dāng)患者病情進(jìn)展到一定程度時(shí)，可出現(xiàn)不完全可逆的氣流受限，細(xì)菌容易在肺部定植，反復(fù)發(fā)生感染[1]。結(jié)構(gòu)性肺病(如支氣管擴(kuò)張、COPD)患者是銅綠假單胞菌感染的高發(fā)人群，對(duì)于肺部感染伴結(jié)構(gòu)性肺病患者，無(wú)論是社區(qū)獲得性還是醫(yī)院獲得性，治療時(shí)均應(yīng)覆蓋銅綠假單胞菌。銅綠假單胞菌可通過(guò)產(chǎn)生滅活酶、降低細(xì)胞膜通透性、改變靶點(diǎn)、產(chǎn)生細(xì)菌生物被膜等方式發(fā)生耐藥，是臨床常見(jiàn)的耐藥菌[8]。

本院住院患者以老年合并多種基礎(chǔ)疾病人群居多，該類(lèi)人群多存在免疫力低下、皮膚黏膜屏障破壞、長(zhǎng)期住院、抗菌藥物暴露、自主咳痰能力差等特點(diǎn)，易因誤吸及細(xì)菌定植導(dǎo)致肺部感染，且難以獲得準(zhǔn)確的病原學(xué)結(jié)果，臨床多采用經(jīng)驗(yàn)性治療。臨床藥師發(fā)現(xiàn)，對(duì)該類(lèi)患者進(jìn)行覆蓋銅綠假單胞菌的治療時(shí)，常需根據(jù)患者的實(shí)際病情針對(duì)耐藥病原體甚至耐碳青霉烯類(lèi)銅綠假單胞菌(carbapene-resistantPseudomonasaeruginosa，CRPA)聯(lián)合用藥，單藥療效較差。經(jīng)驗(yàn)性抗感染通常為具有抗假單胞菌活性作用的β-內(nèi)酰胺類(lèi)+喹諾酮類(lèi)或氨基糖苷類(lèi)，其中，具有抗假單胞菌活性作用的β-內(nèi)酰胺類(lèi)包括哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、頭孢他啶、頭孢吡肟、美羅培南、亞胺培南等，喹諾酮類(lèi)包括環(huán)丙沙星和左氧氟沙星，氨基糖苷類(lèi)包括阿米卡星、慶大霉素等。銅綠假單胞菌可產(chǎn)生生物被膜，聯(lián)用磷霉素可增加抗菌藥物對(duì)生物被膜的穿透性，發(fā)揮協(xié)同作用[10]；雖然頭孢菌素類(lèi)與美羅培南均作用于青霉素結(jié)合蛋白(penicillin-binding proteins，PBPs)，但是頭孢菌素類(lèi)主要與PBP-1、PBP-3結(jié)合，美羅培南與PBP-1、PBP-2、PBP-3均能結(jié)合，與PBP-2親和力最強(qiáng)，因此，頭孢菌素類(lèi)與美羅培南也有協(xié)同作用[11]。針對(duì)CRPA或XDR銅綠假單胞菌，還可使用以多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案[4]。在覆蓋銅綠假單胞菌的經(jīng)驗(yàn)性會(huì)診中，臨床藥師使用β-內(nèi)酰胺類(lèi)+喹諾酮類(lèi)方案8例次、β-內(nèi)酰胺類(lèi)+磷霉素方案4例次、β-內(nèi)酰胺類(lèi)+喹諾酮類(lèi)+磷霉素方案1例次、β-內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)用方案1例次、多黏菌素+β-內(nèi)酰胺類(lèi)方案1例次；因患者病情相對(duì)較輕或降階梯治療使用β-內(nèi)酰胺類(lèi)單藥治療3例次。

此外，臨床藥師發(fā)現(xiàn)，在反復(fù)住院、長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥物(特別是碳青霉烯類(lèi)和喹諾酮類(lèi))等情況下，患者在罹患銅綠假單胞菌感染的同時(shí)可并發(fā)耐藥的肺炎克雷伯菌感染。會(huì)診案例中，1例患者初始采用了β-內(nèi)酰胺類(lèi)+喹諾酮類(lèi)方案治療效果不佳，臨床藥師調(diào)整為替加環(huán)素+美羅培南方案后治療效果良好。需要注意的是，替加環(huán)素、喹諾酮類(lèi)等藥物可導(dǎo)致消化道刺激的ADRs，增加患者發(fā)生嘔吐、誤吸的風(fēng)險(xiǎn)，增加治療難度。除此之外，磷霉素可導(dǎo)致高鈉血癥且入液量較大；亞胺培南西司他丁鈉及喹諾酮類(lèi)藥物可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADRs，不適用于卒中急性期、卒中鄰近皮層或有癲史的患者[12]；氨基糖苷類(lèi)藥物有腎毒性，用藥前應(yīng)充分評(píng)估患者心、肝、腎等功能，在患者機(jī)體能耐受的前提下選用，并需采用如測(cè)定血藥濃度、加強(qiáng)水化、調(diào)整用量或聯(lián)合用藥等措施，降低藥物對(duì)機(jī)體的傷害；碳青霉烯類(lèi)可導(dǎo)致丙戊酸血藥濃度降低至有效濃度以下，增加癲患者癲發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。會(huì)診案例中，2例次為抗感染會(huì)診并ADRs的識(shí)別與處理，均為替加環(huán)素導(dǎo)致的食欲不佳、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)；1例次為抗感染會(huì)診并不良藥物相互作用的識(shí)別與處理，為美羅培南導(dǎo)致的丙戊酸血藥濃度降低，臨床藥師予加用左乙拉西坦治療，解決了臨床實(shí)際問(wèn)題。

在抗感染治療特別是肺部感染的治療中，痰液引流、留取合格的痰液標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)、定期監(jiān)測(cè)感染指標(biāo)及影像學(xué)變化，以及如何減少誤吸(包括減少藥源性因素所致的誤吸)不容忽視。在此基礎(chǔ)上，臨床藥師優(yōu)化抗感染治療方案，有利于患者早日康復(fù)。隨著本院臨床藥學(xué)工作的不斷深入，臨床藥師在復(fù)雜感染病例的治療中發(fā)揮著越來(lái)越積極的作用，也對(duì)臨床藥師的工作提出了更高的要求。臨床藥師需要掌握的專業(yè)知識(shí)不僅包含藥學(xué)內(nèi)容，也應(yīng)包含大量臨床醫(yī)學(xué)知識(shí)。對(duì)抗感染專業(yè)臨床藥師來(lái)說(shuō)，不但要熟悉常見(jiàn)細(xì)菌感染的診斷思維，而且要掌握其治療思維，更要掌握臨床藥學(xué)思維如ADRs和藥源性疾病的診斷思維[13]，才能更好地勝任工作。