王 妮 龔 勛 劉靜蘭 雷云宏 向 苑 譚柏棟 唐光明 劉 瓊 陳敏敏 陳 興

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 急危重癥醫(yī)學(xué)科， 湖北 宜昌 443003)

隨著社會(huì)的發(fā)展，世界人口平均壽命逐年增加，癡呆癥成了21世紀(jì)社會(huì)及家庭照護(hù)面臨的巨大挑戰(zhàn)。截止2015年，全球約有4 700萬癡呆癥患者[1]。預(yù)計(jì)2030年老年癡呆癥患者將增至6 600萬人， 2050年將增至1.31億[2]。有研究數(shù)據(jù)顯示，我國65歲以上人群老年癡呆患病率為5%～8%，80歲以上患病率20%以上[3]。隨著疾病的進(jìn)展，癡呆癥患者會(huì)出現(xiàn)身體機(jī)能退化、康復(fù)失敗、日常生活自理能力下降、照護(hù)配合能力下降、激越、脫離社會(huì)，增加護(hù)理難度，同時(shí)，癡呆癥患者的抑郁、脫離社會(huì)、淡漠，增加了照顧者負(fù)擔(dān)，可能導(dǎo)致家屬選擇機(jī)構(gòu)照護(hù)模式，從而增加社會(huì)保健資源的占用及資金消耗[4]。有研究表明，癡呆患者喜歡音樂，即使他們不再進(jìn)行口頭交流，但仍保持對音樂的反應(yīng)能力，發(fā)現(xiàn)基于音樂活動(dòng)的干預(yù)，對行為、情感和認(rèn)知有積極影響[5]。相反，也有研究質(zhì)疑音樂干預(yù)對癡呆癥患者的特殊作用[6]。本研究通過系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析的方法，分析音樂干預(yù)對老年癡呆癥患者認(rèn)知功能及生活自理能力的影響，為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCTs)。

1.1.2 研究對象

納入標(biāo)準(zhǔn)：①平均年齡>65歲；②符合各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)評估的老年癡呆或阿爾茨海默患者；③研究設(shè)計(jì)：RCTs，無論是否采用盲法或分配隱藏。排除標(biāo)準(zhǔn)：①干預(yù)措施不符，如干預(yù)組和對照組都采取了音樂干預(yù)或干預(yù)組采取朗讀等措施；②研究對象不符，如輕度認(rèn)知障礙達(dá)不到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)患者；③結(jié)局指標(biāo)不符；④重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；⑤綜述及個(gè)案報(bào)告；⑥無法獲取全文。

1.1.3 干預(yù)措施

對照組：采用常規(guī)治療方法，包括了解患者病史、生活照顧、安全護(hù)理、常規(guī)藥物治療，及改善患者認(rèn)知功能或抗精神病的藥物，如多奈哌齊、奧氮平等。試驗(yàn)組：在對照組基礎(chǔ)上采取音樂干預(yù)措施，包括通過了解年齡、受教育程度、個(gè)人喜好選擇相關(guān)歌曲，采取聆聽、跟唱等形式進(jìn)行音樂干預(yù)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

結(jié)局指標(biāo)：12/16周末簡易智力狀況檢查法(mini-mental state examination，MMSE)評分、24周末MMSE評分、康奈爾癡呆抑郁量表(Cornell scale for depression in dementia，CSDD)評分、日常生活活動(dòng)能力(activities of daily living，ADL)評分。

MMSE量表包括以下7個(gè)方面：時(shí)間定向力，地點(diǎn)定向力，即刻記憶，注意力及計(jì)算力，延遲記憶，語言，視空間。共30項(xiàng)題目，每項(xiàng)回答正確得1分，回答錯(cuò)誤或答不知道評0分[7]。認(rèn)知功能障礙劃分標(biāo)準(zhǔn)：文盲組(未受教育)≤17分，小學(xué)組(受教育年限≤6年)≤20分，中學(xué)程度(包括中專)≤22分，大學(xué)程度(包括大專)≤23分。評分越低，其認(rèn)知功能越差[8]。

CSDD量表包括5個(gè)維度，分別為：與情緒有關(guān)的表現(xiàn)、行為障礙、軀體表現(xiàn)、周期性功能、觀念障礙，共19項(xiàng)題目，通過對患者本人及照顧者訪問評定患者近1周以來的表現(xiàn)。根據(jù)癥狀評估嚴(yán)重程度，每個(gè)題目分三個(gè)等級計(jì)分(0=無，1=輕微或間歇，2=嚴(yán)重)，推薦8分以上為抑郁癥狀陽性[9]。當(dāng)患者與照顧者的回答差異明顯時(shí)，通常以照顧者為準(zhǔn)，檢測時(shí)間通常不超過30 min，其中照顧者20 min，患者10 min[10]。

ADL量表對患者進(jìn)食、洗澡、修飾、穿衣、控制大小便、上廁所、床椅轉(zhuǎn)移、行走、上下樓梯能力分為四個(gè)等級評定(自理、稍依賴、較大依賴、完全依賴)并計(jì)分[11]，總分100分。根據(jù)得分將患者分為自理到重度依賴照護(hù)四個(gè)階段：60～100分為輕度依賴，40～59分為中度依賴，20～39分為重度依賴，<20分為完全依賴[8]。

1.2 檢索策略

中文檢索式：(以中國知網(wǎng)為例)

#1：音樂干預(yù) OR音樂療法 OR音樂電療 OR音樂治療

#2：老年癡呆 OR老年癡呆癥 OR老年精神病 OR老年精神病學(xué) OR老年性癡呆 OR 阿爾茨海默

#3：隨機(jī)對照試驗(yàn) OR randomized clinical trials OR randomized controlled clinical trial OR randomized controlled trial OR randomized controlled trials OR randomized experiment OR rct OR 隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn) OR 隨機(jī)對照研究

#4：#1 AND #2 AND #3

英文檢索式：(以PubMed為例)

#1：music therapy(MeSH)

#2：therapy, music

#3：Alzheimer disease(MeSH)

#4：acute confusional senile dementia OR dementia, Alzheimer type OR dementia, senile OR presenile Alzheimer dementia OR senile dementia, Alzheimer type OR Alzheimer disease, early onset OR Alzheimer disease, late onset OR Alzheimer type OR senile dementia OR Alzheimer's disease OR Alzheimer's disease, focal onset OR dementia, presenile OR dementia, primary senile degenerative OR early onset Alzheimer disease OR focal onset Alzheimer's disease OR late onset Alzheimer disease OR primary senile degenerative dementia OR senile dementia, acute confusional OR Alzheimer dementia, presenile OR Alzheimer type dementia OR dementia, presenile Alzheimer OR dementias, presenile OR dementias, senile OR disease, Alzheimer OR disease, Alzheimer's OR presenile dementia OR presenile dementias OR senile dementia OR senile dementias

#5：#1 OR #2

#6：#3 OR #4

#7：#5 AND #6

檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、Cochrane Library、PubMed數(shù)據(jù)庫。運(yùn)用NoteExpress軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理、查重。檢索時(shí)間為建庫至2020年6月。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

兩名研究者根據(jù)檢索策略獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索和篩選，并分別對納入文獻(xiàn)的相關(guān)信息進(jìn)行提取，包括作者、研究時(shí)間、研究地區(qū)、研究機(jī)構(gòu)、研究設(shè)計(jì)、原始研究基線資料、具體干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

兩名研究員采用Cochrane質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立評價(jià)、交叉核對，對于不一致的結(jié)果由第三方介入，討論后仲裁。評價(jià)內(nèi)容包括：①是否充分隨機(jī)分組；②分配方案是否隱藏；③是否試驗(yàn)人員、受試者施盲；④是否對結(jié)局評估員施盲；⑤對退出或失訪是否報(bào)道；⑥是否存在意向性治療分析；⑦其他偏倚可能。納入文獻(xiàn)≥4個(gè)條目評價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)，文獻(xiàn)質(zhì)量等級為A級，發(fā)生偏倚可能性較小；有2或3個(gè)條目評價(jià)為中風(fēng)險(xiǎn)，文獻(xiàn)質(zhì)量等級為B級，有中度發(fā)生偏倚可能性；有≤1個(gè)條目評價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)，文獻(xiàn)質(zhì)量等級為C級，有發(fā)生偏倚高度可能性[12]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R 4.0.0軟件加載“meta”程序包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本研究結(jié)局指標(biāo)均為連續(xù)性變量，采用均數(shù)差(mean difference，MD)為效應(yīng)指標(biāo)。運(yùn)用I2檢驗(yàn)定量分析納入研究間異質(zhì)性。若P>0.1，I2<50%，認(rèn)為研究間異質(zhì)性可以接受，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P<0.1，I2>50%，各研究間存在明顯異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[13]。采用敏感性分析森林圖，進(jìn)行異質(zhì)性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢策略及納入排除標(biāo)準(zhǔn)共獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 449篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入15篇[14-28]文獻(xiàn)，均為RCTs研究。文獻(xiàn)篩選過程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

本研究納入的15項(xiàng)RCTs研究，1項(xiàng)[14]來自比利時(shí)，1項(xiàng)[15]來自韓國，1項(xiàng)[16]來自中國臺(tái)灣，12項(xiàng)[17-28]來自中國，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

2名研究者獨(dú)立運(yùn)用Cochrane質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對納入的15項(xiàng)RCTs進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，結(jié)果顯示，納入研究質(zhì)量等級為A級的1篇[14]，B級14篇[15-28](見表2)。

表2 納入RCTs研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 音樂干預(yù)對12/16周末MMSE評分的影響

10項(xiàng)研究評價(jià)了音樂干預(yù)對12/16周末MMSE評分的影響，共收集患者538例，其中試驗(yàn)組266例，對照組272例。I2=88%，各研究間存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組患者12/16周末MMSE評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.60，95%CI (1.20，4.00)，P=0.000 3]，見圖2。

圖2 兩組患者12/16周末MMSE評分的Meta分析

2.4.2 音樂干預(yù)對24周末MMSE評分的影響

6項(xiàng)研究評價(jià)了音樂干預(yù)對24周末MMSE評分的影響，共收集患者318例，其中試驗(yàn)組158例，對照組160例。I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組患者24周末MMSE評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.34，95%CI (0.59，2,09)，P=0.000 5]，見圖3。

圖3 兩組患者24周末MMSE評分的Meta分析

2.4.3 音樂干預(yù)對CSDD評分的影響

3項(xiàng)研究評價(jià)了音樂干預(yù)對CSDD評分的影響，共收集患者215例，其中試驗(yàn)組108例，對照組107例。I2=19%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組患者CSDD評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.73，95%CI (-2.98，-2.47)，P<0.000 1]，見圖4。

圖4 兩組患者CSDD評分的Meta分析

2.4.4 音樂干預(yù)對ADL評分的影響

3項(xiàng)研究評價(jià)了音樂干預(yù)對ADL評分的影響，共收集患者231例，其中試驗(yàn)組115例，對照組116例。I2=77%，各研究間存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組患者ADL評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=6.02, 95%CI (1.91, 10.13),P=0.004 1]，見圖5。

圖5 兩組患者ADL評分的Meta分析

2.5 敏感性分析

對12/16周末MMSE評分做敏感性分析未發(fā)現(xiàn)對合并效應(yīng)量影響較大的單項(xiàng)研究，說明結(jié)果較為穩(wěn)健，見圖6A；對ADL評分做敏感性分析發(fā)現(xiàn)屈曉娜等[24]研究對合并效應(yīng)量存在影響，見圖6B，剔除該項(xiàng)研究后I2值由77%變?yōu)?%，結(jié)果為[MD=3.80, 95%CI (1.02, 6.57),P=0.007 3]，試驗(yàn)組患者ADL評分仍高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)論無改變。

注：A：12/16周末MMSE評分敏感性分析森林圖；B：ADL評分敏感性分析森林圖圖6 敏感性分析森林圖

3 討論

癡呆(dementia)是獲得性、進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙，伴明顯的社會(huì)生活功能受損和不同程度的精神行為癥狀(behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD)的一組綜合征[29]。癡呆為老年人第四位致死病因，僅次于腫瘤、心臟病及腦血管疾病，它包括阿爾茨海默病(Alzheimer disease’s，AD)、血管性癡呆及兩者并存的混合性癡呆，其占比分別為80%、10%～15%、5%～10%[30]。目前采取藥物和非藥物干預(yù)減輕癡呆癥狀。乙酰膽堿酯酶抑制劑等藥物干預(yù)措施主要治療認(rèn)知癥狀，在減輕癡呆的行為和心理癥狀方面效果有限。音樂干預(yù)作為藥物干預(yù)的補(bǔ)充治療措施，通過調(diào)節(jié)言語、學(xué)習(xí)、注意力和記憶的神經(jīng)機(jī)制來改善大腦認(rèn)知領(lǐng)域功能。音樂可以激活皮層下回路和情感反饋中心，從而產(chǎn)生滿足和愉悅感。有研究表明，長期的音樂訓(xùn)練和相關(guān)技能的學(xué)習(xí)可以增強(qiáng)大腦可塑性[5]。非藥物干預(yù)可以減少癡呆患者疼痛和激越，提高其日常生活的活動(dòng)能力[31]。

癡呆患者認(rèn)知功能呈進(jìn)行性減退[29]。MMSE量表是國內(nèi)評估癡呆患者認(rèn)知功能狀態(tài)最常用的量表[7]。本次Meta分析結(jié)果顯示，音樂干預(yù)可以改善患者認(rèn)知功能狀態(tài)，12/16周末及24周末MMSE評分，MD分別為2.60和1.34。這與Wang等[32]、梁景宏等[30]和李希彤等[33]Meta分析結(jié)果一致。然而MMSE量表雖然作為迄今為止最為公認(rèn)的癡呆篩查工具，存在其評分權(quán)傾向于時(shí)間、地點(diǎn)、計(jì)算能力、定向力等輕度認(rèn)知功能，測評題目過于簡單，MMSE評分是非線性的，往往對非癡呆認(rèn)知障礙患者存在“天花板效應(yīng)”[34]。

抑郁是癡呆癥患者最常見的精神行為癥狀之一，在血管性癡呆和阿爾茨海默癥中發(fā)病率約30%，在亨廷頓病性癡呆和帕金森病的發(fā)病率高達(dá) 40%以上[35,36]。本研究結(jié)果顯示，音樂干預(yù)可以緩解癡呆癥患者精神抑郁，MD=-2.73。CSDD量表于1988年由Alexopoulos等開發(fā)，廣泛應(yīng)用于癡呆癥患者抑郁狀態(tài)評估[9]。癡呆癥患者抑郁癥狀易與其他精神行為癥狀重疊，難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)、治療。抑郁癥狀表現(xiàn)為情緒低落、焦慮、易怒、食欲不振、睡眠生物規(guī)律紊亂、內(nèi)疚、絕望、自傷，甚至自殺。抑郁可加速癡呆癥患者疾病進(jìn)展、認(rèn)知功能和日常生活自理能力退化，增加病死率[10]?？挂钟羲幬锔深A(yù)療效不確定，不良反應(yīng)較多，而非藥物干預(yù)因具有療效顯著且不良反應(yīng)較小等特點(diǎn)而得到更多人認(rèn)可[37]。因此，早期識(shí)別患者抑郁，提供有效的非藥物干預(yù)措施，科學(xué)評價(jià)療效，可相對減少藥物干預(yù)所致不良反應(yīng)，對提高癡呆癥患者生理、心理、社會(huì)功能，改善生活質(zhì)量有積極意義。

老年癡呆患者典型特征之一是日常生活自理能力持續(xù)下降[38]。本次Meta分析結(jié)果顯示，音樂干預(yù)可以改善老年癡呆患者日常生活自理能力，MD=6.02。孟琛等[39]研究表明，日常生活自理能力是老年人認(rèn)知功能障礙的影響因素之一。日常生活自理能力障礙使患者日?；顒?dòng)受到不同程度限制，患者主動(dòng)思維及活動(dòng)的減少加速了腦功能障礙，從而加速老年癡呆患者的認(rèn)知功能障礙[8]。正確評估老年癡呆患者日常生活自理能力，能夠?yàn)殚L期護(hù)理機(jī)構(gòu)照護(hù)資源提供分配依據(jù)，幫助照護(hù)者了解患者需要幫助的程度，從而使照護(hù)資源得到合理應(yīng)用，對患者、照護(hù)者及社會(huì)均有積極作用。

本次Meta分析結(jié)果顯示，12/16周末MMSE評分結(jié)果存在較大異質(zhì)性，分析其來源可能為各原始研究音樂干預(yù)周期、每次干預(yù)時(shí)間、干預(yù)頻次存在較大差異。屈曉娜等[24]納入的AD患者，病程為4月～7年，研究對象存在較大的病程跨度，可能影響ADL評分的Meta分析結(jié)果。12/16周末MMSE評分敏感性分析結(jié)果顯示，各個(gè)研究在敏感性分析前后對結(jié)果均無太大影響，Meta分析結(jié)果無本質(zhì)上的變化，故各個(gè)研究間雖然存在異質(zhì)性，但Meta分析結(jié)果較為可信。

本研究的局限性：①本次Meta分析納入原始研究均未行分配隱藏，質(zhì)量等級A級研究相對少；②音樂干預(yù)在干預(yù)周期、干預(yù)頻次等存在較大差異。

本次Meta分析結(jié)果顯示，音樂干預(yù)可以改善老年癡呆患者的認(rèn)知功能障礙、抑郁狀態(tài)、自理生活能力，對患者、照護(hù)者、社會(huì)具有積極意義。后期需開展大樣本、多中心研究，在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上，尋求最佳音樂干預(yù)方案，以期提高老年癡呆癥患者的生活質(zhì)量。