馬小軍 趙煜弘 李 嬌 何建苗

(1. 解放軍總醫(yī)院京西醫(yī)療區(qū) 四海橋門診部， 北京 100097； 2. 解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心 普外科， 北京 100091)

乳腺癌作為惡性腫瘤在中老年女性群體中較常見，對(duì)患者的身心健康造成了嚴(yán)重危害。Her-2陽性乳腺癌是乳腺癌的一種，Her-2指人類表皮生長因子受體2，其為原癌基因。在人體正常細(xì)胞膜表面會(huì)有少量Her-2分布，為細(xì)胞生長因子信號(hào)傳導(dǎo)途徑中不可或缺的成員[1]。倘若腫瘤細(xì)胞內(nèi)Her-2基因處于高表達(dá)狀態(tài)，細(xì)胞膜上會(huì)分布大量Her-2，對(duì)腫瘤細(xì)胞形成刺激，使之瘋狂增長，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的侵襲性增加。該病病情兇險(xiǎn)，復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率高，患者的生存期短。臨床上，主要通過化療、靶向治療等方式延長Her-2陽性乳腺癌患者的生存期[2]。以曲妥珠單抗為主的抗Her-2基因靶向治療，是目前該型乳腺癌治療的重要手段。曲妥珠單抗是一種人/鼠嵌合單抗，能特異地作用于Her-2受體過度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞，并且起到殺傷作用[3]。研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林具有很好的抗癌作用[4-6]，長期服用低劑量阿司匹林能夠降低乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高Her-2陽性乳腺癌細(xì)胞對(duì)靶向治療藥物曲妥珠單抗的敏感性[7,8]。本研究擬選取病例評(píng)估阿司匹林腸溶片聯(lián)合曲妥珠單抗在Her-2陽性乳腺癌患者中的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月～2020年1月我院收治的93例Her-2陽性乳腺癌女性患者作為研究對(duì)象。通過隨機(jī)化分組方式，分為對(duì)照組(n=46)和觀察組(n=47)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。對(duì)照組年齡46～65歲，平均年齡(55.51±3.73)歲。觀察組年齡45～64歲，平均年齡(54.59±3.66)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床癥狀與《乳腺癌Her-2檢測指南(2019年)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]符合；②經(jīng)病理診斷確定為Her-2陽性乳腺癌；③患者均可耐受。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤史；②既往曾實(shí)施放化療；③預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以下；④藥物過敏；⑤血液系統(tǒng)疾病。

1.2 研究方法

對(duì)照組采用曲妥珠單抗(生產(chǎn)廠家：Genentech Inc；國藥準(zhǔn)字J20110020)治療，初次負(fù)荷劑量4 mg/kg，90 min內(nèi)靜脈輸入；維持劑量每周2 mg/kg。倘若初次負(fù)荷量可耐受，于30 min內(nèi)輸完，共計(jì)治療26周。觀察組實(shí)施阿司匹林腸溶片+曲妥珠單抗治療，曲妥珠單抗用法用量同對(duì)照組，在該基礎(chǔ)上加用阿司匹林腸溶片(生產(chǎn)廠家：沈陽奧吉娜藥業(yè)有限公司；國藥準(zhǔn)字H20065051)治療，用法用量：首次劑量300 mg，嚼碎口服，此后每天100～200 mg。所有試驗(yàn)均遵循雙盲原則。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效：參照系統(tǒng)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]評(píng)估，劃分完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病惡化，于全部治療完成后第5 d進(jìn)行。完全緩解：病灶全部消失，持續(xù)時(shí)間超過4周；部分緩解：病灶最大直徑縮小30%，持續(xù)4周以上；疾病穩(wěn)定：病灶最大直徑縮小不足30%，持續(xù)4周左右；疾病惡化：病灶增加超過20%或者出現(xiàn)新病灶。臨床療效=(總例數(shù)-疾病惡化)/總例數(shù)×100%。

②癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原153(carbohydrate antigen 153，CA153)、CA125水平：分別于治療前及治療后第5 d空腹抽取兩組患者的靜脈血，以5 mL為宜，3 000 r/min離心10 min，收集血清于-20℃保存，用于后續(xù)檢測。根據(jù)放射免疫試劑盒(上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司)說明書操作，檢測血清CEA、CA153、CA125水平。

③不良反應(yīng)：治療期間對(duì)兩組患者出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)(包括胃腸道反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少、肝功能異常、出血等)按分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較

兩組患者年齡、腫瘤大小、臨床分期等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( 均P>0. 05) ，組間具有可比性，見表1。

表1 兩組病例一般資料比較[(x±s)，n]

2.2 兩組臨床療效比較

治療后，觀察組和對(duì)照組的總有效率分別為95.74%(45/47)和78.26%(36/46)，觀察組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效比較[(n)%]

2.3 兩組CEA、CA153、CA125水平比較

治療前，兩組患者的CEA、CA153、CA125水平未見明顯差異(均P>0.05)；治療后，觀察組患者均明顯低于對(duì)照組(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組CEA、CA153、CA125水平比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者的不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少、肝功能異常等，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n，%)

3 討論

乳腺癌指發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，該病已成為當(dāng)前社會(huì)重大公共衛(wèi)生問題，嚴(yán)重威脅女性群體健康。Her-2陽性乳腺癌患者惡性程度相對(duì)比較高[11]。既往曲妥珠單抗在Her-2陽性乳腺癌患者中應(yīng)用普遍，能夠?qū)υ摬〉膹?fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行有效控制，但其耐藥率高，費(fèi)用昂貴，導(dǎo)致臨床應(yīng)用受限[12]。既往研究顯示，在Her-2陽性乳腺癌中，延長曲妥珠單抗治療時(shí)間或者增加抗Her-2藥物，并未取得顯著療效[13]。除了應(yīng)用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗等靶向藥物治療外，還需實(shí)施其他后續(xù)治療方案。

本研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用曲妥珠單抗治療Her-2陽性乳腺癌患者的同時(shí)，輔以阿司匹林腸溶片，對(duì)患者的病情恢復(fù)非常有利。阿司匹林腸溶片屬于非甾體抗炎藥，具有抗炎、抗凝效應(yīng)，近年來發(fā)現(xiàn)還有良好的抗腫瘤效果。研究發(fā)現(xiàn)[14]，阿司匹林可以抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。在Her-2陽性乳腺癌患者中實(shí)施聯(lián)合用藥方案，能夠通過腫瘤細(xì)胞的自噬性死亡，有效抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)Bcl-2表達(dá)下調(diào)，殺死腫瘤細(xì)胞。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，單藥阿司匹林能夠抑制Her-2陽性乳腺癌SKBR-3細(xì)胞的增殖，并且促進(jìn)細(xì)胞凋亡；當(dāng)阿司匹林與曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用后，細(xì)胞增殖明顯受到抑制，抑制效應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于單用阿司匹林或曲妥珠單抗[15]。本研究顯示，觀察組患者的臨床治療總有效率明顯高于對(duì)照組，且CEA、CA153、CA125水平也較對(duì)照組降低，提示阿司匹林腸溶片聯(lián)合曲妥珠單抗治療Her-2陽性乳腺癌，臨床療效顯著，還能夠降低CEA、CA153、CA125水平，安全性好。

綜上所述，阿司匹林腸溶片聯(lián)合曲妥珠單抗治療Her-2陽性乳腺癌療效顯著、安全性好，值得臨床推廣應(yīng)用。