劉 淮 付 穎 曾丹麗 熊巧麗 劉 俊

(1. 荊門市第二人民醫(yī)院 呼吸科， 湖北 荊門 448000； 2. 荊楚理工學(xué)院 醫(yī)學(xué)院， 湖北 荊門 448000)

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，早期癥狀以咳嗽、咯血、持續(xù)胸痛最常見，但往往又易被患者所忽略，大多數(shù)確診時(shí)已處于晚期[1,2]。臨床分期歸為Ⅲ～Ⅳ期的晚期肺癌，伴有肺內(nèi)或肺外轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，只能通過化療方式延長生存時(shí)間，提高生存質(zhì)量[3,4]。由于病灶浸潤大氣道，患者常存在呼吸困難、甚至窒息的風(fēng)險(xiǎn)，常規(guī)的化療對改善上述癥狀欠佳，長期化療亦無法使晚期中央型肺癌患者的臨床獲益增加。本研究擬探討支氣管鏡下冷凍治療聯(lián)合化療對晚期中央型肺癌患者的臨床療效，以期為臨床診療策略的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月～2018年6月我院收治的70例晚期中央型肺癌患者作為研究對象。所有患者電子支氣管鏡下均可見腫瘤氣管內(nèi)浸潤。根據(jù)治療方式分為對照組和治療組，每組各35例。所有患者均簽署知情同意書。本項(xiàng)研究已通過醫(yī)院倫理管理委員會(huì)的審核并批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2018年版)[5]確診為晚期中央型肺癌患者：②入組前未接受放療及化療；③Karnofsky評分>60分，患者生命體征平穩(wěn)，可接受化療，預(yù)估生存期≥3月；④無精神系統(tǒng)相關(guān)疾患；⑤簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他腫瘤；②嚴(yán)重凝血障礙；③嚴(yán)重肝腎功能不全；④存在藥物過敏及其他傳染病。

1.3 設(shè)備與儀器

采用OLYMPU 260電子支氣管鏡，北京庫蘭公司K320冷凍手術(shù)治療機(jī)，負(fù)壓吸引器，心電監(jiān)護(hù)儀、必要的搶救設(shè)備及藥物等。

1.4 治療方法

術(shù)前行血常規(guī)、心電圖、肺功能、術(shù)前八項(xiàng)及凝血功能等檢查，必要時(shí)行胸部增強(qiáng)CT，評估患者耐受的程度。

對照組：選擇GP化療方案。具體如下：吉西他濱(劑量為1 000 mg/m2，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司)，于d 1、d 8給藥；順鉑(劑量為75 mg/m2，杭州民生藥業(yè)股份有限公司)于d 1、d 2給藥。順鉑治療時(shí)予以水化，同時(shí)輔以護(hù)肝、抑酸、止吐等對癥處理。3周為1個(gè)治療周期，整個(gè)療程為4個(gè)周期。

治療組：在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上給予冷凍治療。具體過程如下：在常規(guī)化療后3 d進(jìn)行，治療前禁食禁飲6 h。在局麻下，冷凍探頭通過電子支氣管鏡的活檢通道進(jìn)行冷凍治療。一般病灶可重復(fù)凍融數(shù)次，若患者的病灶較大，則可設(shè)置不同的冷凍點(diǎn)進(jìn)行冷凍，直至病灶部分完全冷凍。依據(jù)瘤體的具體情況，選擇合理的凍切方法，直至腫瘤被完全清除。1周后行支氣管鏡復(fù)查，評估組織的破壞情況，取出壞死組織，治療的間歇時(shí)間為2周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 氣道狹窄再通有效率

采用Bergler的標(biāo)準(zhǔn)評估氣道狹窄再通的有效率[6]。①完全緩解：可見的腫瘤完全消失，持續(xù)1個(gè)月；②顯著：腫瘤的最大直徑和垂直直徑或腫瘤高度的乘積縮小≥50%，并持續(xù)1個(gè)月；③有效：腫瘤的最大直徑和其垂直直徑或腫瘤高度的乘積<50%，并持續(xù)1個(gè)月；④無效：腫瘤無縮小或增大?？傆行?(完全緩解+顯著+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5.2 臨床有效率

臨床有效率依據(jù)RECIST評定標(biāo)準(zhǔn)[7]。完全緩解(complete remission，CR)：腫瘤全部消退，且未出現(xiàn)新病灶，相關(guān)腫瘤標(biāo)志物均恢復(fù)正常；部分緩解(partial remission，PR)：目標(biāo)病灶有明顯縮小，最長徑的下降程度≥30%；穩(wěn)定(stable disease，SD)：目標(biāo)病灶最大直徑的縮小程度<30%，或增大程度<20%；進(jìn)展(progression disease，PD)：目標(biāo)病灶有明顯增加，增加程度≥20%，絕對值增加>5 mm，或有新病灶出現(xiàn)。總有效率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。

1.5.3 不良反應(yīng)

主要觀察骨髓抑制、惡心、嘔吐、皮膚過敏、肝腎功能損害、脫發(fā)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。若P<0.05，則具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料

對照組中男性21例，女性14例，年齡52～75歲，平均年齡(60.85±3.26)歲。病理類型：鱗癌20 例，腺癌10 例，其他類型5 例，TNM分期ⅢA 10例，ⅢB 9例，Ⅳ 16例。治療組中男性20例，女性15例，年齡51～74歲，平均年齡(61.27±3.34)歲。病理類型：鱗癌21 例，腺癌9 例，其他類型5 例。TNM分期ⅢA 12例，ⅢB 8例，Ⅳ 15例。兩組患者在年齡、性別、臨床分型和臨床分期上均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料的比較

2.2 兩組氣道狹窄再通比較

治療組氣道狹窄再通完全緩解8例、顯著10例、有效10例，總有效率為80%；對照組氣道狹窄再通完全緩解7例、顯著7例、有效6例，總有效率為57.14%。治療組氣道狹窄再通總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組氣道狹窄再通比較[n(%)]

2.3 兩組臨床療效比較

治療組CR 8例、PR 12例、SD 8例，總有效率為80%；對照組CR 2例、PR 7例、SD 10例，總有效率為54.29%。治療組臨床療效總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療組在骨髓抑制、惡心嘔吐、皮膚過敏、肝腎功能損害方面與對照組無明顯差異(均P>0.05)，但脫發(fā)發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

支氣管肺癌(bronchial carcinoma)，是指原發(fā)于支氣管黏膜上皮和腺體的腫瘤，簡稱肺癌。根據(jù)生物學(xué)特性不同，臨床上將肺癌分為非小細(xì)胞(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)，其中NSCLC約占80%[8]。NSCLC又包括鱗狀上皮細(xì)胞癌、腺癌、大細(xì)胞癌及其他小細(xì)胞癌外的肺癌類型。根據(jù)發(fā)病部位不同，肺癌又可分為中央型肺癌和周圍型肺癌。中央型肺癌是指發(fā)生在段支氣管以上至支氣管的腫瘤，約占肺癌的3/4，以鱗狀上皮細(xì)胞癌和小細(xì)胞未分化癌較多見，其病因和發(fā)病機(jī)制迄今尚未明確。由于中央型肺癌距肺門近，靠近主支氣管、肺門淋巴結(jié)等組織，局部組織的壓迫癥狀出現(xiàn)較早，進(jìn)展較快。中央型肺癌常表現(xiàn)為咳嗽、咯血或痰中帶血、氣短或喘鳴、胸痛、發(fā)熱、消瘦，需采用手術(shù)、化療、放療、靶向治療等綜合療法，早期手術(shù)切除仍然是目前最有效的治療手段[9,10]。

非小細(xì)胞肺癌治療手段主要是以化療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療[11]。晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療方案是吉西他濱聯(lián)合順鉑(即GP方案)[12]。晚期中央型肺癌其病灶多浸潤大氣道，患者常存在呼吸困難、甚至窒息的風(fēng)險(xiǎn)，GP方案在短期內(nèi)改善上述癥狀的療效欠佳。同時(shí)由于GP方案存在明顯不良反應(yīng)，主要包括骨髓抑制、惡心嘔吐、皮膚過敏、肝腎功能受損、脫發(fā)等，長期的化療亦無法使晚期中央型肺癌患者獲益最大化，另外二者的耐藥性也嚴(yán)重影響了兩藥在臨床上的有效使用[13,14]。

隨著支氣管鏡介入治療水平的不斷提高，越來越多地應(yīng)用于晚期中央型肺癌。常用的支氣管鏡下介入治療技術(shù)包括高頻電刀、激光、微波、冷凍、等離子體凝固、氬氣刀、氣道內(nèi)支架、光動(dòng)力治療、支氣管鏡電磁導(dǎo)航術(shù)、放射性粒子植入術(shù)等。冷凍治療是利用超低溫破壞組織的一種方法，可通過直接誘導(dǎo)細(xì)胞壞死和凋亡、改變局部微循環(huán)和調(diào)節(jié)免疫等殺滅腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而達(dá)到治療目的[15]。有研究表明冷凍治療可應(yīng)用于全身各種實(shí)體腫瘤，如前列腺癌、直腸癌、腦膠質(zhì)瘤、腎癌、骨腫瘤等，最常用于肝癌和肺癌[16-25]。

冷凍治療晚期中央型肺癌，具有改善肺功能、肺萎縮，氣道狹窄再通，止血等作用。但亦存在弊端，如易造成部位的遺漏、不能深入腫瘤組織內(nèi)部、無法徹底殺滅腫瘤細(xì)胞等，進(jìn)而影響臨床療效。目前對晚期中央型肺癌主張多學(xué)科聯(lián)合治療。本研究顯示，支氣管鏡冷凍聯(lián)合化療在氣道狹窄再通和臨床療效方面顯著優(yōu)于單獨(dú)化療。一方面吉西他濱與順鉑聯(lián)合，兩種藥物存在協(xié)同作用，可有效誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，提高整體抗腫瘤效果[26]；另一方面，冷凍后腫瘤細(xì)胞對化療更敏感。冷凍聯(lián)合靜脈注射化療存在協(xié)同作用，彌補(bǔ)二者的不足，提高臨床療效。

吉西他濱聯(lián)合順鉑主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等，治療組與對照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在脫發(fā)方面，治療組的發(fā)生率明顯低于對照組。本研究中，支氣管鏡冷凍治療中未出現(xiàn)穿孔、大出血、窒息等嚴(yán)重并發(fā)癥，表明只要術(shù)者能熟練掌握支氣管鏡下技術(shù)，其技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)可控。綜上所述，支氣管鏡冷凍聯(lián)合化療治療晚期中央型肺癌療效顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。