狄潘潘 錢 會 賈淑云 王志遠 李 帥 岳云月

(1. 亳州市人民醫(yī)院 靜配中心， 安徽 亳州 236800； 2. 亳州市人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科， 安徽 亳州 236800)

替吉奧為替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的復方制劑，用于不能切除的局部晚期或轉移性胃癌。紫杉醇為抗微管藥物，可聯合替吉奧用于晚期胃癌的輔助治療[1,2]，特別是對于老年晚期胃癌患者，具有較好的耐受性[3]。紫杉醇和替吉奧的常見不良反應均有骨髓抑制，而其聯合用藥致重度骨髓抑制的報道較為罕見。本文擬通過報道1例應用白蛋白結合型紫杉醇聯合替吉奧后引起重度骨髓抑制的病例，以期為該聯合用藥所致骨髓抑制的治療與預防提供參考。

1 患者資料

圖1 患者胃部增強CT檢查結果

患者無化療禁忌，經討論后于2020年6月19日行第一周期白蛋白結合型紫杉醇聯合替吉奧化療方案。該患者身高156 cm，體重55 kg，應用Stevenson公式估算其體表面積約為1.50 m2，白蛋白結合型紫杉醇治療胃癌的推薦劑量為120 mg/m2(180 mg)，而患者實際用量為200 mg(d1，d8)，替吉奧膠囊40 mg(2次/d，d1～14)。2020年6月24日實驗室檢查：白細胞計數0.87×109/L，中性粒細胞計數0.11×109/L，紅細胞計數3.00×1012/L，血紅蛋白96 g/L，患者出現重度骨髓抑制。暫?；煵⒂枰灾亟M人粒細胞刺激因子6 μg/kg(2次/d)皮下注射，同時給予升白、護胃、增強營養(yǎng)等對癥治療。2020年6月26日，患者訴近2 d反復出現畏寒、高熱癥狀，最高體溫達39.5℃。實驗室檢查：白細胞計數0.81×109/L，中性粒細胞計數0.08×109/L，紅細胞計數3.03×1012/L，血紅蛋白95 g/L。患者骨髓抑制進一步加重并伴有感染，繼續(xù)予以升白治療并經驗性使用頭孢他啶進行抗感染治療。2020年6月28日，患者體溫恢復正常。實驗室檢查：白細胞計數5.44×109/L，中性粒細胞計數3.83×109/L，紅細胞計數2.69×1012/L，血紅蛋白85 g/L，骨髓抑制恢復。

2 討論

本例患者否認藥物、食物過敏史，否認放射性物質及化學毒物接觸史，白蛋白結合型紫杉醇聯合替吉奧的用法用量符合藥品說明書，沒有超說明書用藥情況。根據紫杉醇和替吉奧說明書，其血液相關不良反應均有骨髓抑制，且為劑量限制性毒性。另外，該患者在中性粒細胞減少的同時還伴有高熱。根據國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統(tǒng)—通用不良反應術語標準(national cancer institute-common terminology criteria adverse events，NCI-CTCAE)，將發(fā)熱性中性粒細胞減少癥(febrile neutropenia，FN)作為Ⅲ級不良反應，出現FN即判定為Ⅲ級不良反應。FN定義為外周血中性粒細胞絕對值(absolute neutrophil count，ANC)<0.5×109/L；若ANC<0.1×109/L，則為嚴重粒細胞缺乏。發(fā)熱指單次測定口腔溫度≥38.3℃，腋溫≥38.0℃，或口腔溫度≥38.0℃，腋溫≥37.7℃持續(xù)超過1 h，由此判斷本例患者為嚴重FN。FN是一種嚴重不良反應，據統(tǒng)計接受化療患者的FN發(fā)生率約為40%，其相關死亡率約為10%，并會延長患者住院時間，增加治療費用等[4]。因此，該患者發(fā)生骨髓抑制及FN不良反應與用藥之間有合理的時間關系。在停藥并予以升白治療后，患者骨髓抑制恢復，體溫恢復。根據諾氏藥品不良反應評估量表[5]，該患者的骨髓抑制癥狀及FN與紫杉醇聯合替吉奧治療有關。

本例患者治療方案中的白蛋白結合型紫杉醇屬于紫杉烷類藥物，可用于多種晚期及難治性腫瘤的一線治療[6-8]。研究表明，白蛋白結合型紫杉醇對胃癌細胞有較好的抑制作用[9]。但紫杉醇因溶解度較小，必須使用聚氧乙烯蓖麻油作為助溶劑，但易出現過敏反應，而且聚氧乙烯蓖麻油還有加重紫杉醇不良反應的作用[10,11]。白蛋白結合型紫杉醇作為新型紫杉醇，因不含聚氧乙烯蓖麻油或者乙醇，可減少不良反應的發(fā)生率并提高紫杉醇對腫瘤組織的靶向性，臨床患者用藥前也無需預防性使用類固醇[12-15]。國外一項關于轉移性乳腺癌的Ⅲ期臨床研究表明，白蛋白結合型紫杉醇與普通紫杉醇相比，具有更高的臨床療效及安全性[16]。Sasaki等[17]研究表明，白蛋白結合型紫杉醇在無法切除或復發(fā)性胃癌患者中具有較好的應用效果，患者耐受性良好，沒有出現FN及與治療有關的死亡。替吉奧是治療晚期胃癌的常用藥物，其復方制劑中的吉美嘧啶的作用是延長替加氟的作用時長，而奧替拉西鉀可減少替加氟的不良反應，其對晚期胃癌患者有較為確切的療效[18]。白蛋白結合型紫杉醇聯合替吉奧在胃癌患者中的療效和安全性已得到相關臨床試驗的證實。Nakayama等[19]開展了替吉奧聯合白蛋白結合型紫杉醇治療無法切除或復發(fā)胃癌患者的Ⅰ期研究，結果表明，口服替吉奧聯合白蛋白結合型紫杉醇在晚期胃癌患者中具有良好的耐受性，最常見3～4級毒性為中性粒細胞減少(62.5%)，而FN發(fā)生率為6.3%。He等[20]開展的一項Ⅱ期臨床試驗研究結果顯示，替吉奧與白蛋白結合型紫杉醇聯合用藥對晚期胃癌患者的疾病控制率為87.7%，總緩解率為58.9%。大多數患者的毒性反應為輕度，FN發(fā)生率為1.4%，沒有患者因聯合用藥而死亡。

以上替吉奧和白蛋白結合型紫杉醇的臨床試驗及其作用機制表明，二者都能引起骨髓抑制，產生血液毒性，且多為3～4級。二者聯合用藥可提高胃癌的藥物療效，但同時也會增加骨髓抑制程度。由于骨髓抑制而導致的白細胞或中性粒細胞減少，會引發(fā)各種感染，這也是導致腫瘤患者治療相關性死亡的主要原因[21,22]。白蛋白結合型紫杉醇與替吉奧無論是單藥治療還是聯合用藥，其FN的發(fā)生率均較低，但因后果嚴重，應引起臨床醫(yī)生的足夠重視。

本例患者治療中存在的問題：①參考替吉奧聯合白蛋白結合型紫杉醇的Ⅱ期胃癌臨床試驗，推薦白蛋白結合型紫杉醇的用藥劑量為120 mg/m2。根據此案例中患者身高(156 cm)和體重(55 kg)，應用Stevenson公式估算其體表面積約為1.50 m2，因此患者白蛋白結合型紫杉醇適宜劑量約為180 mg，而實際患者用量為200 mg，高于推薦劑量。②患者在行替吉奧聯合白蛋白結合型紫杉醇方案前，其血常規(guī)已顯示白細胞計數、中性粒細胞計數、紅細胞計數及血紅蛋白輕度下降，因此白蛋白結合型紫杉醇劑量應酌情減量。③重組人粒細胞刺激因子對于化療后引起的骨髓抑制有防治作用，應在化療后24～48 h內使用，可以減輕骨髓抑制程度，降低粒細胞缺乏性發(fā)熱的發(fā)生概率[22]。其說明書明確指出，對腫瘤化療引起的中性粒細胞減少癥患者，在給予腫瘤化療藥物的前24 h內以及給藥后的24 h內應避免使用本藥，而本案例患者在化療前1 d使用了重組人粒細胞刺激因子。關于重組人粒細胞刺激因子在化療前使用的研究較少，有研究認為化療前使用重組人粒細胞刺激因子會導致中性粒細胞大量入血，而后的化療會殺滅大量的中性粒細胞而導致患者骨髓儲存能力下降，從而不利于后續(xù)恢復[23,24]。也有研究認為，化療前使用重組人粒細胞刺激因子可使患者安全度過化療期，縮短白細胞降低的持續(xù)時間，降低白細胞減少的發(fā)生率[25]。但此研究樣本量較少，試驗結果有待于進一步確證。因此，臨床使用重組人粒細胞刺激因子的時機應參照說明書。

本例患者經積極治療，停止化療4 d后骨髓抑制恢復，體溫恢復正常。本例提示：①化療前積極檢測患者骨髓造血功能，制定適當化療方案及用藥劑量；②化療后需密切監(jiān)測患者骨髓抑制情況及體溫，及時發(fā)現和治療FN；③化療后24～48 h內預防性使用重組人粒細胞刺激因子，不可于化療前、后24 h內。

骨髓抑制及FN是接受白蛋白結合型紫杉醇和替吉奧化療患者常見的不良反應，會導致患者住院時長和治療費用增加，既定化療方案的改變，嚴重者甚至會導致患者死亡。即使有研究表明，白蛋白結合型紫杉醇聯合替吉奧等致FN的風險較低，也應注意FN發(fā)生的可能，尤其是伴隨用藥錯誤的治療方案。因此，在應用白蛋白結合型紫杉醇聯合替吉奧時，尤其是對于老年患者，應充分評估患者發(fā)生骨髓抑制及FN的風險，檢測患者肝、腎功能，制定合適的化療方案及劑量?；熀蠖ㄆ诒O(jiān)測血常規(guī)，必要時使用重組人粒細胞刺激因子、抗生素、升白藥物及營養(yǎng)支持予以治療。