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        川烏炮制歷史沿革以及現(xiàn)代應用研究進展

        2021-07-03 06:37:58王瑞王秋紅黑龍江中醫(yī)藥大學省部共建教育部北藥基礎與應用研究重點實驗室黑龍江省中藥及天然藥物藥效物質基礎研究重點實驗室哈爾濱50040廣東藥科大學中藥學院廣州50006
        中南藥學 2021年5期
        關鍵詞:川烏烏頭輔料

        王瑞,王秋紅(.黑龍江中醫(yī)藥大學省部共建教育部北藥基礎與應用研究重點實驗室,黑龍江省中藥及天然藥物藥效物質基礎研究重點實驗室,哈爾濱 50040;2.廣東藥科大學中藥學院,廣州 50006)

        川烏為毛茛科植物烏頭Aconitum carmichaeliiDebx.的干燥母根,常用于關節(jié)疼痛、心腹冷痛、寒疝作痛等癥[1]。川烏生品毒性大,古今臨床運用中,常以炮制品的形式入藥,如蒸或煮制川烏,古籍中還記載有姜汁煮制、醋煮制、鹽蒸制等方法。川烏化學成分主要包括生物堿類、黃酮類、多糖類、苷類以及其他成分,具有一定的強心、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤等作用。

        1 歷史沿革

        1.1 古法炮制

        川烏始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,因其有毒,列為下品。在漫長的用藥歷史中,川烏的炮制方式與炮制輔料逐漸趨于多元化,漢代以前主要為浸漬法;漢代采用蜜制、煎煮法炮制;晉代開始采用火制法,比如煨法;南北朝時期沿襲了蜜制法、火制法,并且出現(xiàn)了炮制法;唐代首次使用了姜汁、醋、糯米等輔料以及炒制法;宋至元時期,輔料形式以及炮制方式更加多樣化,輔料炮制技術發(fā)展迅速;明清時期增加了多輔料配合炮制,單一輔料或多種輔料同用的炮制方法運用更加普遍,具有解毒作用的生姜、甘草使用也更加廣泛(見表1)[2-24]。

        表1 古籍記載川烏炮制方法Tab 1 Ancient books record Aconiti Radix processing method

        1.2 現(xiàn)代炮制方法

        川烏的現(xiàn)代炮制中輔料的應用逐漸減少,炮制方式也趨于單一化,主要可以概括為凈制、潤制、煮或蒸制、切片干燥這幾個步驟。目前國內炮制規(guī)范主要有《中國藥典》《全國中藥炮制規(guī)范》和各省、市、自治區(qū)的中藥飲片炮制規(guī)范,在《中國藥典》以及各地地方標準中,成品性狀的評判標準比較統(tǒng)一,對于炮制品形狀、顏色、表面性狀、質量、斷面、氣味等方面進行了規(guī)定。另外,《中國藥典》中川烏炮制運用蒸煮法,沒有輔料添加,各地地方標準中對于炮制輔料的選擇方面各有不同,大多選擇甘草、金銀花、皂角、黑豆、生姜、醋、鮮姜、豆腐、白礬中的一種或幾種作為輔料(見表2)[25-34]。

        表2 現(xiàn)代川烏炮制方法Tab 2 Modern Aconiti Radix processing method

        2 化學成分

        川烏的化學成分主要為生物堿類化合物。主要包括C-19型生物堿、C-20型生物堿以及其他類生物堿。此外,川烏中還含有多糖類、黃酮類、苷類、有機酸類等非生物堿成分。秦語欣等[35]運用HPLC-MS比較了川烏炮制前后化學成分的變化,結果生川烏中檢測到99個成分,制川烏中檢測到106個成分,炮制前后共有成分為53個;炮制后新增了53個成分并指認出13個成分,大部分為焦烏頭堿類,減少了46個成分,指認出9個成分,多為雙酯型生物堿,包括翠雀它靈、10-羥基烏頭原堿、13-去氧烏頭次堿等。王加等[36]利用GC-MS法分析了川烏炮制前后揮發(fā)性成分的變化,結果顯示川烏炮制前后揮發(fā)性成分有變化,且與提取方法有關。通過比較不同提取方式得到的揮發(fā)性成分之間的差別,發(fā)現(xiàn)采用水蒸氣蒸餾法炮制前后揮發(fā)油某些種類含量有所降低,生品中富含棕櫚酸和硬脂酸,炮制后主要成分為肉豆蔻酸、硬脂酸;揮發(fā)油提取器提取的生品主要成分為正十五酸和硬脂酸,炮制后富含棕櫚酸;索氏提取器提取的結果顯示炮制前后脂肪酸成分變化不大,硬脂酸和棕櫚酸為主要成分。吳兆熹等[37]對中藥炮制前后功效變化與微量元素關系進行研究,發(fā)現(xiàn)川烏炮制后,元素含量增加的只有Br、Na、Ti等6種,而減少了Ca、Fe、Cd等25種。孫翠華等[38]比較了炮制前后幾種有害無機元素含量,結果顯示炮制后川烏中As、Hg、Sb等有害無機元素均有所降低。炮制對川烏生物堿類成分的影響主要表現(xiàn)為加熱使劇毒的雙酯型生物堿水解得到毒性較小的苯甲酰單酯型生物堿。炮制減毒還表現(xiàn)為炮制過程中微量元素以及有害無機元素的含量變化。

        3 藥理、毒理作用

        3.1 生川烏藥理作用

        生川烏具有良好的鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤等作用,其主要作用成分為烏頭堿類。有研究對比了生烏頭與制烏頭提取物的藥理作用,發(fā)現(xiàn)口服給藥時生烏頭提取物疼痛抑制率(73.94%)遠大于制烏頭提取物(29.97%);體外抗腫瘤實驗顯示,劑量相同時,生烏頭提取物對人胃腺癌(AGS)細胞增殖抑制作用較制烏頭提取物更強[39]。

        3.2 生川烏毒理研究

        生川烏毒性較大,使用過程中應當謹慎。生川烏內服應慎用,酒浸、酒煎服易引起中毒。大鼠急性毒性實驗測得生烏頭與制烏頭提取液的半數(shù)致死量(LD50)分別為3.9 g·kg-1和21.0 g·kg-1,相當于臨床劑量的4倍及20倍,數(shù)據(jù)顯示制烏頭的LD50是生烏頭的5倍[39]。Liu等[40]對斑馬魚胚胎進行毒理學篩查,并通過觀察其心臟形態(tài)和功能比較烏頭堿和中烏頭堿的心臟毒性差異,結果2.52 μg·L-1烏頭堿和20 μg·L-1中烏頭堿即可導致心血管系統(tǒng)不足,心包水腫的半數(shù)有效濃度(EC50)也顯示烏頭堿比中烏頭堿毒性更強。生川烏毒性主要表現(xiàn)為心臟毒性、肝臟毒性和腎毒性。心臟毒性的主要作用機制為鈣超載、致心律失常、損傷血管內皮細胞[41]。孫鳳姣等[42]研究了生川烏醇提物致心、腦毒性的表現(xiàn)及其對血管內皮的影響,結果顯示大鼠左心室和海馬區(qū)血管內皮細胞明顯損傷、凋亡;局部海馬區(qū)神經(jīng)元胞質溶解、核碎裂,膠質細胞凝固性壞死。

        3.3 制川烏藥理作用

        3.3.1 強心作用 川烏具有強心、擴張血管作用,可用于治療心力衰竭、心肌缺血、高血壓、心律失常等心血管系統(tǒng)疾病。研究表明其水溶性生物堿去甲烏藥堿、去甲豬毛菜堿、消旋去甲烏藥堿等,脂溶性生物堿烏頭堿、次烏頭堿、尼奧寧等,以及水溶性非生物堿附子苷、尿嘧啶等均有強心作用。孟甄等[43]對生、制烏頭總生物堿對心臟功能影響進行比較,發(fā)現(xiàn)生、制烏頭的生物堿都能增加離體心臟的收縮幅度,加快心率,且生烏頭作用強于制烏頭。

        3.3.2 抗炎鎮(zhèn)痛作用 川烏具有祛風除濕、溫經(jīng)止痛的功效,其中烏頭堿類、黃酮類成分對風寒濕痹的關節(jié)疼痛、頭痛、脅痛、癌痛等都有很好的治療效果,但其毒性大,安全性小,臨床使用受到限制。孫丹妮[44]通過制川烏對甲醛所致的慢性炎癥疼痛模型研究發(fā)現(xiàn),制川烏鎮(zhèn)痛主要為中樞機制,可以提高炎癥狀態(tài)下小鼠的痛閾值,但對于小鼠的基礎痛閾值無明顯影響,表明制川烏只對病理狀態(tài)機體有鎮(zhèn)痛作用,且無耐受性。Nesterova等[45]研究了黃花烏頭二萜生物堿對大鼠足腫脹模型以及踝關節(jié)損傷模型的作用情況。結果表明,在不同的急性炎癥反應模型中黃花烏頭二萜生物堿均有明顯的抗?jié)B出作用,與現(xiàn)代非甾體藥物不同的是生物堿沒有明顯的致潰瘍作用。

        3.3.3 抗腫瘤作用 川烏的抗腫瘤活性成分主要是生物堿和多糖類,對于卵巢癌、肺癌、肝癌、胃癌、食管癌以及骨癌等均有一定的治療效果[46]。烏頭注射液對在體小鼠腹水型肝癌抑制率為47.8%~57.4%,能抑制癌細胞的有絲分裂,常用于晚期胃癌和原發(fā)性肝癌;能緩解消化道癥狀,增加食欲;還有很好的鎮(zhèn)痛作用[47]。Wang等[48]研究了烏頭堿對卵巢癌的作用,結果發(fā)現(xiàn)烏頭堿對卵巢癌的作用機制為抑制血管內皮生長因子和低氧誘導因子1α的表達,從而激活雌激素受體β(ERβ)信號傳導,另外烏頭堿還顯著下調了基質金屬蛋白酶2(MMP2)和基質金屬蛋白酶9(MMP9)的表達,在腫瘤侵襲轉移中起關鍵性作用。饒朝龍等[49]研究了烏頭類生物堿對ras基因表達的影響,結果在烏頭類生物堿的作用下,細胞增殖受到抑制,ras基因表達受到影響,表明烏頭堿類成分抗腫瘤作用機制的重要靶點可能是ras基因以及Ras/Raf/MAPK激酶(MEK)/有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號級聯(lián)通路。

        3.3.4 免疫調節(jié)作用 川烏調節(jié)免疫的作用主要表現(xiàn)在對各種炎癥均有明顯的抑制作用,其作用的主要成分為烏頭堿、新烏頭堿、滇烏堿等。研究發(fā)現(xiàn)烏頭堿可以增高正常小鼠以及皮質酮所致陽虛模型小鼠Ia抗原的表達,從而增強小鼠腹腔巨噬細胞遞呈抗原能力,促進免疫應答[50]。Li等[51]對烏頭堿治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡進行研究,發(fā)現(xiàn)烏頭堿能顯著改善BALB/c小鼠的健康狀況,降低升高的白細胞數(shù),降低血清抗雙鏈DNA抗體水平,明顯改善腎組織病理損害,減少腎小球內免疫球蛋白(IgG)沉積。

        4 臨床應用

        川烏有祛風除濕、溫經(jīng)止痛的功效,常用于治療類風濕關節(jié)炎、風濕、腰間盤突出等各種風濕性、骨關節(jié)疾病及各種痛癥。川烏在臨床應用的研究主要可以總結為用量及配伍兩方面[52]。各古籍及現(xiàn)代臨床應用中,根據(jù)疾病、證型、癥狀的不同常選擇不同的劑量、配伍不同的中藥。祛風除濕、驅寒逐冷治療風濕性疾病[53],其用量為5~30 g,常與麻黃、薏苡仁合用。邱銪滇等[54]觀察烏頭湯治療風濕痹癥的臨床療效,以常規(guī)治療為對照組,烏頭湯治療為觀察組,比較兩組的臨床療效、血小板計數(shù)(PLT)以及類風濕因子(RF)等發(fā)現(xiàn)治療后觀察組總有效率為93.02%,明顯高于對照組的74.42%;通絡散寒止痛治療骨關節(jié)病、各種痛癥[55],用量為5~40 g,多與芍藥、桂枝、桑枝、川芎配合。顧向浩等[56]對口服烏頭湯聯(lián)合中藥熱敷治療膝骨關節(jié)炎陽虛寒凝證進行了研究,比較治療前后關節(jié)疼痛、臨床療效、安全性,結果總有效率為88.24%,且無明顯不良反應;溫陽祛瘀通絡治療糖尿病周圍神經(jīng)病變,用量為9~120 g,配伍制草烏、制馬錢子粉、乳香、沒藥、水蛭等。有研究以川烏通絡方治療糖尿病周圍神經(jīng)病變,川烏通絡方患者為觀察組,α-硫酸鋅患者為對照組,對比兩組患者治療的效果,發(fā)現(xiàn)觀察組有效率(91.11%)高于對照組(71.11%)[57]。另外,由于川烏毒性較大,常需先煎、久煎,飯后服用[58]。

        5 討論與結論

        川烏炮制過程中是否加輔料、加何種輔料、以及加多少輔料,各地地方標準差異較大;2020年版《中國藥典》[59]中制川烏炮制過程中各種成分的轉化沒有直觀的評判標準,傳統(tǒng)上以“口嘗微有麻舌感”作為判斷川烏的無毒和有效的標準,主觀差異較大;現(xiàn)有的各省、市、自治區(qū)川烏炮制規(guī)范的操作性仍難以保證規(guī)范統(tǒng)一;川烏炮制科學化、規(guī)范化、統(tǒng)一化還有待提高。另外,隨著現(xiàn)代科技發(fā)展,一些新的炮制方法也隨之產(chǎn)生,如高壓蒸法[60]、高溫烘制[61]以及微波炮制[62]等,可為川烏炮制方向提供新思路。

        研究表明,川烏炮制前后生物堿類成分結構變化已基本明確,但其他多糖類、苷類等成分炮制前后結構變化尚未明確,未來可在這方面加以研究。

        川烏炮制主要是為了減輕毒性。川烏中雙酯型生物堿既是毒性成分、又是有效成分經(jīng)加熱處理后轉換為單酯型生物堿,其藥理作用減弱的同時毒性降低,安全性大大提高。生川烏多集中于毒理作用研究,制川烏作用主要體現(xiàn)在強心、抗炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、免疫調節(jié)等方面,主要作用物質為生物堿類、黃酮類成分等,在以后的研究中可對其他類成分進行深入研究以期發(fā)現(xiàn)新的作用成分。另外,查閱大量文獻后發(fā)現(xiàn),川烏強心作用研究較少,后續(xù)可以在這方面加以研究,并且比較其與附子的藥理作用差異。

        川烏臨床上多用來治療痹癥,如風濕、骨關節(jié)疼痛等癥,隨著現(xiàn)在藥理研究越來越深入,其應用范圍也在一步步拓展。配伍、劑量可成為川烏臨床應用研究的重要方向。

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