楊鳳，黃哲，衡建福，李坤艷，祖澤民*，黃鋼*，禹華月*（.湖南省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)，長(zhǎng)沙4003；.南華大學(xué)研究生院，湖南 衡陽(yáng) 400）

上市前新藥臨床試驗(yàn)（包含有效性評(píng)價(jià)和安全性評(píng)價(jià)）是新藥開發(fā)的重要環(huán)節(jié)[1-2]，其中，安全性評(píng)價(jià)是全面、客觀評(píng)價(jià)一個(gè)試驗(yàn)藥物不可或缺的內(nèi)容。安全性評(píng)價(jià)包括不良事件（adverse event，AE）與嚴(yán)重不良事件（serious adverse event，SAE）的收集、記錄與上報(bào)。新藥臨床試驗(yàn)中受試者發(fā)生SAE可能會(huì)導(dǎo)致住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、致傷殘、影響工作能力、危及生命、導(dǎo)致先天畸形甚至死亡等[3]，嚴(yán)重影響受試者的用藥安全。

本文通過(guò)收集某院2016—2018年期間臨床試驗(yàn)受試者發(fā)生的SAE，對(duì)SAE從年齡、性別、癌種、受試者自身合并疾病/治療、SAE與試驗(yàn)藥物因果關(guān)系、藥物類別與品種、SAE累及器官等基礎(chǔ)性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，總結(jié)SAE發(fā)生的規(guī)律和特點(diǎn)，以期對(duì)臨床試驗(yàn)中受試者發(fā)生SAE提前預(yù)警，進(jìn)一步保障受試者安全用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

資料來(lái)源于2016—2018年某院倫理委員會(huì)接收的臨床試驗(yàn)中受試者發(fā)生的所有SAE，共計(jì)611例次。同一試驗(yàn)中同一受試者發(fā)生不同SAE按多例次計(jì)算，2016年接收101例次，2017年155例次，2018年355例次，共計(jì)611例次SAE。

611例次SAE共涉及118項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中1項(xiàng)為非干預(yù)性臨床試驗(yàn)，剩余117項(xiàng)均為干預(yù)性藥物臨床試驗(yàn)，無(wú)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)。117項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)中，含3項(xiàng)非抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)，對(duì)應(yīng)試驗(yàn)藥物分別是紅細(xì)胞生成素類似物、化療止吐藥、抗凝藥。

611例次SAE中，除1例次SAE來(lái)源于抗凝藥臨床試驗(yàn)的健康受試者外，剩余610例次SAE均發(fā)生于腫瘤受試者。

1.2 數(shù)據(jù)處理

將611例次SAE報(bào)告進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，把收集到的數(shù)據(jù)整理并錄入Excel表中，采用數(shù)據(jù)頻數(shù)描述法，從年齡、性別、癌種、受試者自身合并疾病/治療、SAE與試驗(yàn)藥物相關(guān)性等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

本研究將研究者判斷與試驗(yàn)藥物相關(guān)性為“肯定無(wú)關(guān)”“可能無(wú)關(guān)”“無(wú)關(guān)”，以及因受試者發(fā)生SAE時(shí)尚未使用試驗(yàn)藥物，研究者判斷相關(guān)性為“不適用”的情況，歸納匯總為與試驗(yàn)藥物“無(wú)關(guān)”。由于因果關(guān)系為“無(wú)法評(píng)價(jià)”或者“未知”的安全性事件均無(wú)法除外相關(guān)性，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心要求，此類安全性事件也需加速報(bào)告[4]?；诒Ｊ卦瓌t或稱之為“不利于”新藥原則，本研究中將研究者判斷與試驗(yàn)藥物相關(guān)性為“無(wú)法判斷”“肯定有關(guān)”和“可能有關(guān)”，一并歸納為“有關(guān)”SAE。采用歸納總結(jié)法，對(duì)165例次判斷與試驗(yàn)藥物“有關(guān)”的SAE進(jìn)行藥物類別及品種、SAE累及器官分析。不同劑型不同廠家的同一藥物按不同藥物品種計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生SAE受試者的年齡和性別分布

611例次SAE報(bào)告中，發(fā)生SAE的男性受試者253例（占SAE總例次的64.87%），女性受試者137例（占SAE總例次的35.13%），發(fā)生SAE受試者中男女比例為1.8∶1，發(fā)生SAE受試者平均年齡（57.95±10.42）歲，最大年齡82歲，最小年齡20歲（見表1）。

表1 611例次SAE受試者性別和年齡分布

2.2 SAE在不同疾病類別中的分布

611例次SAE的受試者涉及17個(gè)類別，其中排名前3的癌種分別是肺癌（占47.30%）、肝癌（占11.95%）、乳腺癌（占6.55%），見表2。

2.3 SAE在合并疾病/治療情況中的分布

611例次SAE中，發(fā)生SAE受試者合并疾病/治療者423例次（占69.23%），未合并疾病/治療者188例次（占30.77%）。

2.4 SAE與試驗(yàn)藥物因果關(guān)系分布情況

611例次SAE中，SAE與試驗(yàn)藥物因果關(guān)系判斷為“有關(guān)”的SAE 165例次（占27.00%），判斷為“無(wú)關(guān)”的SAE 446例次（占73.00%），詳見表3。

表3 SAE與試驗(yàn)藥物因果關(guān)系判斷結(jié)果分布情況

2.5 與試驗(yàn)有關(guān)SAE的藥物類別及累及器官分析

研究者判斷與試驗(yàn)藥物因果為“有關(guān)”的165例次SAE，涉及44個(gè)藥物品種，2個(gè)藥物類別：一類為抗腫瘤藥物，共計(jì)藥物品種43個(gè)；另一類為非抗腫瘤藥物，共計(jì)藥物品種1個(gè)。將43個(gè)抗腫瘤藥物品種進(jìn)一步歸納匯總為4個(gè)藥物類別，見表4。165例次SAE累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，其中消化系統(tǒng)損害最多見（累計(jì)50例次），見表5。

表4 165例次SAE在藥物類別及品種分布

表5 165例次SAE累及系統(tǒng)/器官分布

3 討論

3.1 611例次SAE發(fā)生的主要分布特征

GLOBOCAN預(yù)估從2025年起，每年將有2000萬(wàn)癌癥新發(fā)病例，可見抗腫瘤藥物仍是新藥研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域[5]。2015年一份中國(guó)癌癥流行病學(xué)報(bào)告顯示，2015年癌癥在男性中的發(fā)病率高于女性，最常見的包括肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌和女性乳腺癌[6]。本研究數(shù)據(jù)顯示，抗腫瘤新藥臨床試驗(yàn)中發(fā)生SAE的受試者男性多于女性，發(fā)生SAE的受試者平均年齡為（57.95±10.42）歲，肺癌、肝癌與乳腺癌是該院發(fā)生SAE受試者的三大主要瘤種。

此外，本研究中自身合并其他疾病/治療的受試者發(fā)生SAE例次占SAE總例次的69.23%，分析可能原因在于癌癥的發(fā)生發(fā)展是多因素綜合作用的結(jié)果，且發(fā)生SAE的受試者多數(shù)為老年人，50歲以上的受試者占總發(fā)生SAE受試者的80.19%，而老年患者具有肝腎功能退化嚴(yán)重，對(duì)藥物代謝能力明顯減弱，自身合并疾病多的特點(diǎn)，易導(dǎo)致藥物在體內(nèi)堆積，進(jìn)而發(fā)生SAE[7]。例如該院肺癌藥物臨床試驗(yàn)中受試者基本上為高齡癌癥晚期患者，具有器官功能老化，且自身合并多種老年性疾病等特點(diǎn)[8]，導(dǎo)致SAE發(fā)生例次在總SAE中占比較高。

3.2 SAE對(duì)受試者安全的預(yù)警作用

受試者發(fā)生SAE時(shí)，研究者應(yīng)始終將受試者安全作為首要目標(biāo)，并對(duì)受試者的病情變化、SAE與試驗(yàn)藥物相關(guān)性判斷等進(jìn)行公正判定和積極救治[9-10]。目前SAE與試驗(yàn)藥物因果關(guān)系判斷的方法尚無(wú)通用標(biāo)準(zhǔn)[11-13]。本研究中研究者判斷SAE與試驗(yàn)藥物可能無(wú)關(guān)的SAE占比最高（41.08%），其次為可能有關(guān)（22.42%）和肯定無(wú)關(guān)（22.42%）?！翱赡軣o(wú)關(guān)”即確定SAE的出現(xiàn)與用藥無(wú)合理時(shí)間關(guān)系，且非該藥的已知不良反應(yīng)類型，但不能完全排除與試驗(yàn)的因果關(guān)系[14]。可見，該研究中心研究者對(duì)SAE相關(guān)性判斷始終保持謹(jǐn)慎態(tài)度，以充分保障受試者權(quán)益。

2020新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)一步優(yōu)化了安全性事件報(bào)告，要求研究者和申辦方及時(shí)向倫理委員會(huì)報(bào)告可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)[3]?！翱梢伞眲t意味著不能排除SAE與試驗(yàn)藥物的因果關(guān)系，因此，作者進(jìn)一步從藥物作用類別及累及系統(tǒng)/器官兩方面，針對(duì)165例次SAE進(jìn)行了深入分析。

傅志英等[15]對(duì)抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)134例死亡SAE進(jìn)行質(zhì)量管理分析，發(fā)現(xiàn)死亡病例主要來(lái)源于消化腫瘤內(nèi)科，與本研究結(jié)果一致。本研究中165例次SAE主要累及消化系統(tǒng)，肝功能損害尤為常見，可能存在以下幾個(gè)原因：首先，血液學(xué)檢查是臨床試驗(yàn)方案中常規(guī)的安全監(jiān)測(cè)方法，而這其中就包括肝功能檢查，導(dǎo)致消化系統(tǒng)不良反應(yīng)較容易發(fā)現(xiàn)；再者，大多數(shù)抗腫瘤靶向藥物為口服制劑，對(duì)胃腸道的影響最為直接；最后，消化道反應(yīng)乃化療藥物的常見不良反應(yīng)。因此，臨床試驗(yàn)研究者應(yīng)警惕預(yù)防受試者用藥過(guò)程中的消化道等系統(tǒng)出現(xiàn)與試驗(yàn)藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。

一項(xiàng)癌癥患者分子靶向抗癌藥物嚴(yán)重不良事件和致命不良事件（fatal adverse event，F(xiàn)AE）的meta分析結(jié)果顯示，分子靶向抗癌藥物可顯著增加SAE和FAE的風(fēng)險(xiǎn)，SAEs和FAEs的風(fēng)險(xiǎn)分別增加57%和51%[16]。本研究165例次SAE中，有1例次SAE發(fā)生于某抗凝藥的健康受試者生物等效性臨床試驗(yàn)中，剩余164例次為抗腫瘤藥物的SAE，靶向藥物發(fā)生的與試驗(yàn)藥物有關(guān)的SAE最多（占該院所有與試驗(yàn)藥物有關(guān)SAE的53.95%），尤其是抗血管生成藥物（占該院所有與試驗(yàn)藥物有關(guān)SAE的24.85%）；其次是免疫治療藥物（占該院所有與試驗(yàn)藥物有關(guān)SAE的34.54%）。筆者分析可能原因有兩個(gè)方面：一方面，該院開展的藥物臨床試驗(yàn)中，靶向抗腫瘤藥物品種數(shù)最多，其中抗血管生成藥物品種就有10個(gè)；另一方面，根據(jù)NCCN（The National Comprehensive Cancer Network）指南及國(guó)內(nèi)CSCO（Chinese Society of Clinical Oncology）指南，單用抗血管生成藥物一般不作為癌癥患者的一線用藥選擇，常需聯(lián)合治療，常見為聯(lián)合免疫治療[17-18]，抑或單用抗血管生成藥物進(jìn)行二線或三線及以上的抗腫瘤治療。本研究中，抗血管生成藥物臨床試驗(yàn)入組對(duì)象多為一線治療失敗后的癌癥患者，這一類用藥患者基礎(chǔ)條件較差，導(dǎo)致發(fā)生SAE例次較高。

本研究共有8例與試驗(yàn)藥物有關(guān)的死亡SAE，受試者均參加靶向治療藥物臨床試驗(yàn)，化學(xué)藥品與生物制劑比例為1∶1，而傅志英等[15]研究顯示，化學(xué)藥品發(fā)生死亡SAE有關(guān)率比生物制劑的高（65.4%vs52.8%），這可能與本研究發(fā)生死亡SAE受試者病例數(shù)少有關(guān)。8例死亡SAE中，有5例受試者參加的是抗血管生成藥物臨床試驗(yàn)，因抗血管生成藥貝伐珠單抗治療會(huì)增加動(dòng)脈不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是心臟和腦缺血、靜脈不良事件、出血和動(dòng)脈高血壓[19]，推測(cè)此5例受試者死亡原因可能與患者基線情況差，抗血管生成治療過(guò)程中心血管病變相關(guān)。因此，抗血管生成藥物臨床試驗(yàn)中研究者應(yīng)高度關(guān)注受試者安全，尤其是心腦血管病變風(fēng)險(xiǎn)。

近年來(lái)免疫治療在癌癥治療中的應(yīng)用日益廣泛，徹底改變了腫瘤的診斷及治療策略。然而，臨床上免疫靶向治療的益處經(jīng)常被高估，風(fēng)險(xiǎn)和安全性容易被忽略[16]。免疫治療在抑制腫瘤免疫逃逸的同時(shí)，可干擾人體正常的免疫耐受機(jī)制，在正常組織中引發(fā)免疫激活，導(dǎo)致各種類型的免疫相關(guān)不良事件[20]。Marin-Acevedo等[21]報(bào)道，免疫治療中任何器官都可能受到影響，包括肝、肺、腎和心臟，而皮膚、胃腸道、內(nèi)分泌和肺部是最常見的受累部位。本研究共統(tǒng)計(jì)57例次與免疫治療藥物有關(guān)的SAE，其中排名前三的主要累及系統(tǒng)為消化系統(tǒng)（19例次）、呼吸系統(tǒng)（11例次）、內(nèi)分泌系統(tǒng)（7例次），與文獻(xiàn)報(bào)道[21]基本一致。雖然抗血管生成藥及免疫檢查點(diǎn)抑制劑為目前常見的抗腫瘤治療藥物，但其引發(fā)的與試驗(yàn)藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)仍不容忽視，尤其是免疫治療藥物引發(fā)的消化系統(tǒng)損害，研究者應(yīng)在臨床決策過(guò)程中精準(zhǔn)識(shí)別、提前預(yù)防、積極治療與之相關(guān)的SAE，正確判斷靶向治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，將受試者風(fēng)險(xiǎn)控制在最小范圍內(nèi)。

4 結(jié)語(yǔ)

藥物安全性評(píng)價(jià)貫穿于整個(gè)臨床試驗(yàn)的實(shí)施過(guò)程中，研究者應(yīng)更多關(guān)注受試者的年齡、病種、受試者自身合并的其他疾病或治療等基礎(chǔ)條件，以及所參加新藥臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)，同時(shí)重點(diǎn)關(guān)注不同藥物類別SAE的常見累及器官/系統(tǒng)，提前預(yù)警，減少SAE的發(fā)生，進(jìn)一步保障受試者用藥安全。