羅勤，李欣，張毅，趙智慧，趙青，晏露，熊長(zhǎng)明，柳志紅

肺動(dòng)脈高壓是肺血管阻力進(jìn)行性升高，最終導(dǎo)致右心擴(kuò)張、右心衰竭甚至死亡的一組疾病或臨床綜合征[1]。重癥肺動(dòng)脈高壓死亡率高，法國(guó)注冊(cè)登記研究顯示入住重癥監(jiān)護(hù)病房的肺動(dòng)脈高壓患者，死亡率高達(dá)41%[2]。2015 年歐洲肺動(dòng)脈高壓指南指出，對(duì)于肺動(dòng)脈高壓WHO 功能Ⅳ級(jí)的重癥患者，推薦應(yīng)用包括靜脈前列環(huán)素的聯(lián)合藥物方案[3]。依前列醇是第一個(gè)證實(shí)可以改善重癥肺動(dòng)脈高壓患者短期生存的藥物[4]，但由于其半衰期短、需要持續(xù)靜脈注射，導(dǎo)管相關(guān)的感染風(fēng)險(xiǎn)等原因使其應(yīng)用受限，更重要的是其未在國(guó)內(nèi)上市。曲前列尼爾也是一種前列環(huán)素，其半衰期較長(zhǎng)，為4.5 h，室溫狀態(tài)下能保持穩(wěn)定，可通過(guò)靜脈或皮下給藥，但目前說(shuō)明書(shū)中的常規(guī)給藥方法不適用于重癥患者。優(yōu)化其給藥方法對(duì)于國(guó)內(nèi)重癥肺動(dòng)脈高壓患者救治具有重要意義。本研究目的是觀(guān)察中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院曲前列尼爾滴定方案在重癥肺動(dòng)脈高壓患者救治中的療效和安全性。

1 資料與方法

研究對(duì)象：連續(xù)入選2014 年10 月至2019 年6 月我院肺血管病中心診斷為重癥肺動(dòng)脈高壓且同意應(yīng)用曲前列尼爾（聯(lián)合治療公司，美國(guó)。進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20140305）的162 例患者。觀(guān)察我院曲前列尼爾給藥方法治療重癥肺動(dòng)脈高壓患者的有效性和安全性。入選標(biāo)準(zhǔn)：WHO 第一或第四大類(lèi)肺動(dòng)脈高壓，N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）＞2 000 ng/L，右心室明顯擴(kuò)大的患者[右心室舒張末期前后徑/左心室舒張末期前后徑（RVEDd/LVEDd）≥1]。

給藥方法：曲前列尼爾起始外周靜脈持續(xù)泵入，達(dá)到目標(biāo)劑量后逐漸改為皮下持續(xù)泵入。起始劑量：1.25 ng/（kg·min）起始，根據(jù)患者血壓情況每24 h遞增1.25～2.50 ng/（kg·min）（1 次或分次）；目標(biāo)劑量：患者癥狀明顯緩解，包括呼吸困難、心慌、水腫、食欲等右心衰竭明顯改善時(shí)停止加量。

資料收集：收集患者用藥前（基線(xiàn)）、出院時(shí)和3 個(gè)月復(fù)查時(shí)的WHO 功能分級(jí)、血壓、心率、血清NT-proBNP、總膽紅素、超聲心動(dòng)圖、6 分鐘步行距離、心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)和右心導(dǎo)管等指標(biāo)。同時(shí)收集患者用藥過(guò)程中全身不良反應(yīng)：頭暈、臉紅、惡心、嘔吐、腹瀉、下頜痛等。局部不良反應(yīng)：外周靜脈穿刺處（穿刺處疼痛、血栓性靜脈炎）；皮下泵入穿刺處（局部紅腫、疼痛、出血、感染）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類(lèi)變量以百分比表示。根據(jù)數(shù)據(jù)是否服從正態(tài)分布采用配對(duì)t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)來(lái)比較患者使用曲前列尼爾后與基線(xiàn)的生化指標(biāo)，6 分鐘步行距離及峰值氧耗量等差異。采用方差分析比較入院、出院和復(fù)查三個(gè)時(shí)間點(diǎn)各指標(biāo)的變化。曲前列尼爾治療初治患者和經(jīng)治患者效果比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析比較兩組患者在不同時(shí)間點(diǎn)指標(biāo)的變化是否存在差異。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 162 例肺動(dòng)脈高壓患者基線(xiàn)資料（表1）

表1 162 例肺動(dòng)脈高壓患者的基線(xiàn)資料

共入選162 例肺動(dòng)脈高壓患者，其中WHO 第一大類(lèi)肺動(dòng)脈高壓患者148 例，WHO 第四大類(lèi)肺動(dòng)脈高壓患者14 例。45 例患者為新診斷的初治肺動(dòng)脈高壓，117 例患者為經(jīng)治肺動(dòng)脈高壓（59 例合用5 型磷酸二酯酶抑制劑，19 例合用內(nèi)皮素受體拮抗劑，39 例合用5 型磷酸二酯酶抑制劑+內(nèi)皮素受體拮抗劑）。

2.2 曲前列尼爾的使用情況

曲前列尼爾平均劑量為（16.6±3.1）ng/（kg·min），初治患者和經(jīng)治患者劑量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（16.8±4.7）ng/（kg·min）vs.（16.3±4.2）ng/（kg·min），P＞0.05]，平均滴定時(shí)間為（7.0±2.3）d。

2.3 患者轉(zhuǎn)歸

住院期間1 例新診斷特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者給予曲前列尼爾靜脈治療后心力衰竭緩解，突發(fā)心率減慢、血壓降低，經(jīng)搶救無(wú)效死亡；1 例為特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓晚期患者，末次住院發(fā)現(xiàn)合并肺栓塞，入院后第3 天猝死；余160 例患者心力衰竭癥狀均明顯緩解出院。

2.4 曲前列尼爾治療后心力衰竭指標(biāo)變化情況（表2）

表2 曲前列尼爾治療后160 例患者NT-proBNP、總膽紅素水平和RVEDd/LVEDd 的變化

存活的160 例患者出院時(shí)和3 個(gè)月復(fù)查時(shí)NTproBNP 及總膽紅素較基線(xiàn)明顯減低，3 個(gè)月復(fù)查時(shí)RVEDd/LVEDd 較基線(xiàn)水平明顯減低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。3 個(gè)月復(fù)查時(shí)NT-proBNP水平、總膽紅素水平及RVEDd/LVEDd 與出院時(shí)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 曲前列尼爾治療后出院時(shí)和3 個(gè)月復(fù)查時(shí)各參數(shù)的變化（表3）

表3 曲前列尼爾治療過(guò)程中各指標(biāo)的變化（±s）

與出院時(shí)比較，3 個(gè)月復(fù)查時(shí)心率、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿酸和RVEDd/LVEDd 明顯降低，6 分鐘步行距離、峰值氧耗量明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。血壓、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、肝腎功能、肺動(dòng)脈收縮壓，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.6 曲前列尼爾治療初治患者和經(jīng)治患者效果比較（圖1）

圖1 曲前列尼爾治療初治患者和經(jīng)治患者效果比較

初治患者NT-proBNP、總膽紅素和RVEDd/LVEDd 在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均低于經(jīng)治患者，差異并沒(méi)有隨著時(shí)間的增加而增大（交互項(xiàng)P＞0.05），兩者相較于基線(xiàn)的改變量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.7 不良反應(yīng)發(fā)生情況

無(wú)靜脈炎發(fā)生。不良反應(yīng)表現(xiàn)為惡心52 例（32.1%）、皮下局部注射部位疼痛48 例（29.6%），紅腫20 例（12.3%），腹瀉18 例（11.1%）、頭暈6 例（3.7%）、下頜疼痛3例（1.9%）和皮膚改變2例（1.2%）。經(jīng)對(duì)癥處理3～7d 后好轉(zhuǎn)，無(wú)患者因不良反應(yīng)而停藥。

3 討論

本研究為單中心觀(guān)察性隊(duì)列研究，旨在探究阜外醫(yī)院曲前列尼爾滴定方案在重癥肺動(dòng)脈高壓患者救治中的療效和安全性。結(jié)果顯示靜脈應(yīng)用曲前列尼爾轉(zhuǎn)為皮下泵入患者在接受阜外醫(yī)院給藥方案后，短期內(nèi)即能改善心腔結(jié)構(gòu)，提示心力衰竭的指標(biāo)如心率、NT-proBNP、總膽紅素、尿酸等也得到了明顯改善，且對(duì)血常規(guī)及肝腎功能無(wú)明顯影響，沒(méi)有患者因不良反應(yīng)而停藥。

NT-proBNP 是反應(yīng)右心室功能不全的良好的無(wú)創(chuàng)指標(biāo)，是肺動(dòng)脈高壓患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[5]。尿酸水平與肺動(dòng)脈高壓患者右心室功能不全嚴(yán)重程度相關(guān)[6]，還有薈萃分析顯示高尿酸血癥與肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)[7]。重度右心衰竭，肝臟淤血，膽紅素升高，是肺動(dòng)脈高壓死亡的危險(xiǎn)因素，經(jīng)靶向藥物治療后NT-proBNP 和膽紅素水平升高與死亡率升高相關(guān)[8]。本研究顯示靜脈用曲前列尼爾可以明顯改善住院期間心率、NT-proBNP、總膽紅素和尿酸等提示右心衰竭的指標(biāo)，并在治療3 個(gè)月后復(fù)查仍較基線(xiàn)明顯改善。

重癥肺動(dòng)脈高壓患者由于肺血管阻力增加，右心室后負(fù)荷增加，右心室心腔擴(kuò)大，導(dǎo)致室間隔左移，左心室受壓變小，任何引起心跳加快和回心血量減少的因素都可以使室間隔進(jìn)一步向左移位，導(dǎo)致左心室舒張末期容積進(jìn)一步下降，而發(fā)生循環(huán)衰竭。在既往沒(méi)有靶向藥物的年代，對(duì)我院重癥肺動(dòng)脈高壓患者分析發(fā)現(xiàn)[9]：患者一旦病情惡化開(kāi)始搶救至宣布臨床死亡時(shí)間為5.5 h。因此，對(duì)于右心室明顯擴(kuò)大，左心室受壓變小的患者（尤其是RVEDd/LVEDd ≥1）需治療前移，強(qiáng)化靶向藥物治療，改善心腔結(jié)構(gòu)以減少猝死風(fēng)險(xiǎn)。本研究顯示重癥肺動(dòng)脈高壓患者經(jīng)靜脈應(yīng)用曲前列尼爾后，出院時(shí)復(fù)查超聲心動(dòng)圖即可見(jiàn)RVEDd/LVEDd 明顯減小，心腔結(jié)構(gòu)改善。近期發(fā)表的文章也顯示，對(duì)于重度肺動(dòng)脈高壓患者，初始聯(lián)合曲前列尼爾、他達(dá)拉非及安立生坦以及序貫聯(lián)合曲前列尼爾治療后，超聲心動(dòng)圖RVEDd 及右心室面積明顯減小，心腔結(jié)構(gòu)明顯改善[10]。

早前一項(xiàng)多中心開(kāi)放標(biāo)簽研究顯示，曲前列尼爾持續(xù)靜脈注射12 周后，6 分鐘步行距離可以改善82 m[11]。后續(xù)的研究表明，曲前列尼爾對(duì)于運(yùn)動(dòng)耐量的改善可以持續(xù)到第48 周，且在初治患者（直接采用曲前列尼爾治療）中6 分鐘步行距離較基線(xiàn)改善了125 m，但在經(jīng)治患者（序貫聯(lián)合應(yīng)用曲前列尼爾治療）中，6 分鐘步行距離較基線(xiàn)變化不大[12]。也就是說(shuō)，初治患者較經(jīng)治患者獲益更大，提示我們應(yīng)及早應(yīng)用曲前列尼爾。與此前隨機(jī)對(duì)照研究[12-13]結(jié)果相似，本研究顯示曲前列尼爾治療3 個(gè)月后6分鐘步行距離及峰值氧耗量明顯改善。但本研究發(fā)現(xiàn)，初治患者和經(jīng)治的患者相比，6 分鐘步行距離和峰值氧耗量改善程度未見(jiàn)明顯差異。本研究和前述研究[12]的差異可能是研究人群不同導(dǎo)致的，前述研究的經(jīng)治患者，采用的是靜脈應(yīng)用依前列醇；而本研究中的經(jīng)治患者采用均為口服靶向藥物。

McLaughlin 等[13]在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的試驗(yàn)中觀(guān)察25 例特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者曲前列尼爾靜脈轉(zhuǎn)為皮下使用的有效性及安全性，150 min 內(nèi)曲前列尼爾劑量增至10 ng/（kg·min），其中5 例（占研究人群的25%）接受皮下輸注的患者由于無(wú)法耐受的不良事件而終止研究。相比之下，在本研究納入的162 例患者中無(wú)患者因不良反應(yīng)而停藥。我們考慮有兩個(gè)原因使我們的給藥方案不良反應(yīng)較少。第一，我們首先是起始小劑量外周靜脈持續(xù)泵入，再逐漸滴定增加劑量[每24 h 遞增1.25～2.50 ng/（kg·min）（1 次或分次）]，使患者有一個(gè)適應(yīng)的過(guò)程。第二，我們先通過(guò)靜脈應(yīng)用曲前列尼爾，盡快改善患者右心功能，促進(jìn)藥物吸收，避免了藥物在皮下應(yīng)用時(shí)堆積在注射部位，降低了不良反應(yīng)發(fā)生的概率。

綜上，我們的結(jié)果表明：通過(guò)起始小劑量外周靜脈持續(xù)泵入，再逐漸滴定增加劑量，最后轉(zhuǎn)皮下持續(xù)泵入的給藥方法，曲前列尼爾能被患者很好的耐受，且能明顯改善重癥肺動(dòng)脈高壓急性期的NTproBNP 以及心腔結(jié)構(gòu)，在接受治療后的第3 個(gè)月時(shí)運(yùn)動(dòng)耐量仍有持續(xù)改善。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突