雷白，侯劍峰，胡盛壽

目前，心臟手術(shù)術(shù)后的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型越來(lái)越多，如AKICS 評(píng)分和Cleveland 評(píng)分[1]，但尚缺乏評(píng)價(jià)心臟輔助裝置植入術(shù)后出血和血栓事件風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分模型。

在臨床實(shí)踐中，已有不少評(píng)分模型用于評(píng)估心房顫動(dòng)患者的出血和血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2010 年首次提出的HAS-BLED 評(píng)分模型來(lái)源于接受抗凝治療的心房顫動(dòng)患者，用來(lái)指導(dǎo)評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，包括高血壓（未控制）、肝腎功能異常、腦卒中或出血史、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）不穩(wěn)定、年齡＞65 歲、飲酒或服藥史等指標(biāo)[2]。2010 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）心房顫動(dòng)診療指南推薦用CHA2DS2-VASc 評(píng)分模型來(lái)預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)患者的腦卒中和血栓栓塞事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，該模型包括慢性心力衰竭、高血壓、年齡＞75 歲、年齡65～74 歲、糖尿病、腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作或體循環(huán)栓塞史、血管疾病、女性等指標(biāo)[3]。ORBIT 評(píng)分也可用來(lái)預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，該模型包括肝腎疾病史、飲酒史、腫瘤史、年齡、血小板功能，較為復(fù)雜，臨床應(yīng)用不方便[4]。另外，臨床上也用ATRIA 評(píng)分來(lái)評(píng)估心房顫動(dòng)患者的缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，該模型包括年齡＞75 歲、貧血、胃腸道出血史、腎病史、抗血小板藥用藥史等觀察指標(biāo)，也比較復(fù)雜，不便于測(cè)量[5]。

近年來(lái)，HAS-BLED 評(píng)分和CHA2DS2-VASc 評(píng)分逐漸被應(yīng)用到其他領(lǐng)域，例如用HAS-BLED 評(píng)分來(lái)預(yù)測(cè)無(wú)心房顫動(dòng)的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的出血事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)[6]，用CHA2DS2-VASc 評(píng)分來(lái)預(yù)測(cè)急性心肌梗死患者的近期不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。

鑒于此，本研究旨在回顧性分析本院2008 年2 月至2018 年4 月因心臟外科術(shù)后心原性休克接受體外膜肺氧合（ECMO）輔助治療的患者資料，評(píng)估HAS-BLED 評(píng)分和CHA2DS2-VASc 評(píng)分對(duì)ECMO置入術(shù)后出血和血栓事件的預(yù)測(cè)價(jià)值，為細(xì)化臨床ECMO 置入術(shù)后的并發(fā)癥管理提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究入選2008 年2 月至2018 年4 月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院因心臟外科術(shù)后心原性休克接受ECMO 輔助治療的患者280 例。患者的主要心臟手術(shù)類型為心臟移植術(shù)（21.4%）和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（15.4%）、心臟瓣膜手術(shù)（15.4%）、先天性心臟病手術(shù)（42.9%）。

1.2 ECMO 循環(huán)輔助管理

ECMO 采用美國(guó)Medtronic Canne da ECMO 肝素涂層系統(tǒng)，股動(dòng)靜脈插管；輔助期間持續(xù)泵入咪唑安定和芬太尼維持鎮(zhèn)靜，機(jī)械通氣并持續(xù)泵入肝素，活化凝血時(shí)間（ACT）維持在140～180 s 之間；ECMO 流量40～150 ml/（kg·min），平均動(dòng)脈壓維持在60～65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。每日評(píng)估呼吸、循環(huán)等臨床指標(biāo)[8]。ECMO 置入術(shù)后監(jiān)測(cè)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、動(dòng)脈血乳酸水平、膽紅素、尿素氮、乳酸脫氫酶（LDH）水平。

1.3 研究方法

收集患者的臨床資料，觀察ECMO置入術(shù)后48 h至出院前的出血和血栓事件發(fā)生情況，對(duì)比術(shù)后出血與非出血患者、發(fā)生和未發(fā)生血栓事件患者的臨床特征，并分析出血和血栓事件的危險(xiǎn)因素，評(píng)估HAS-BLED 評(píng)分、CHA2DS2-VASc 評(píng)分對(duì)ECMO 置入術(shù)后48 h 至出院前出血、血栓事件的預(yù)測(cè)價(jià)值，并與ATRIA 評(píng)分和ORBIT 評(píng)分進(jìn)行比較。HASBLED 評(píng)分0～1 分為低危組，2 分為中危組，≥3 分為高危組；CHA2DS2-VASc 評(píng)分0 分為低危組，1 分為中危組，≥2 分為高危組。

觀察終點(diǎn)：ECMO 置入術(shù)后48 h 至出院前發(fā)生的出血和血栓事件為主要觀察終點(diǎn)。出院后所有患者接受電話隨訪及問(wèn)卷調(diào)查。

ECMO 置入術(shù)后48 h 至出院前的出血事件指：（1）需住院處理的術(shù)后系統(tǒng)性出血；（2）ECMO 置入術(shù)后超過(guò)48 h 需要持續(xù)輸注4 個(gè)單位以上濃縮紅細(xì)胞，且血紅蛋白水平不能維持在穩(wěn)定水平；（3）明確解剖部位的出血需要干預(yù)[9]。排除外科相關(guān)的并發(fā)癥，包括醫(yī)源性出血、腦卒中事件和ECMO 置入術(shù)后48 h 以內(nèi)的出血事件和其他外科相關(guān)并發(fā)癥。ECMO 置入術(shù)后48 h 至出院前的血栓事件是指缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、體循環(huán)栓塞事件和泵內(nèi)血栓[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；非正態(tài)分布變量以中位數(shù)（P25，P75）表示，以Mann-Whitney U 方法檢驗(yàn)。分類變量用頻數(shù)和百分比表示，通過(guò)卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間比較。多因素Logistic 回歸納入單因素分析P＜0.05 的所有變量，用以評(píng)估終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。假設(shè)檢驗(yàn)雙側(cè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分辨力采用ROC 曲線進(jìn)行評(píng)價(jià)，AUC 的大小為某評(píng)分系統(tǒng)區(qū)別疾病發(fā)生與否的能力，AUC＞0.7 認(rèn)為分辨力較高。校準(zhǔn)度采用Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，校準(zhǔn)度指該評(píng)分模型對(duì)疾病發(fā)生的預(yù)測(cè)精確程度，P＞0.05 認(rèn)為校準(zhǔn)度較高。

2 結(jié)果

2.1 280 例患者的基線資料

在280 例因心臟術(shù)后心原性休克接受ECMO輔助循環(huán)的患者中，男性198 例（70.7%），平均年齡（27.6±14.9）歲。280 例患者中HAS-BLED 評(píng)分和CHA2DS2-VASc 評(píng)分各組分的分布情況見表1。HAS-BLED 評(píng)分0～1 分、2 分、≥3 分的患者分別有186 例（66.4%）、45 例（16.1%）、49 例（17.5%）；CHA2DS2-VASc 評(píng)分0 分、1 分、≥2 分的患者分別有95 例（33.9%）、93 例（33.2%）、92 例（32.9%）。

表1280 例患者中HAS-BLED 評(píng)分和CHA評(píng)分各指標(biāo)的分布情況[例(%)]2DS2-VASc

2.2 280 例患者中ECMO 置入術(shù)后48 h 至出院前出血事件發(fā)生情況以及出血與未出血患者的基線資料比較

280 例患者中，ECMO 置入術(shù)后48 h 至出院前發(fā)生出血事件的患者共17 例（6.07%），其中胸腔出血10 例（3.6%），肛門出血1 例（0.4%），消化道出血3 例（1.1%），鼻腔出血2 例（0.7%），肺部出血1例（0.4%）。HAS-BLED 評(píng)分≥3 分、2 分、0～1 分的患者中出血事件累計(jì)發(fā)生率分別為20.4%（10/49）、11.1%（5/45）、1.1%（2/186），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ECMO 置入術(shù)后48 h 至出院前出血與未出血患者的基線資料見表2。

表2 ECMO 置入術(shù)后48 h 至出院前出血與未出血患者的基線資料比較[例(%)]

2.3 280 例患者中ECMO 置入術(shù)后48 h 至出院前血栓事件發(fā)生情況以及發(fā)生與未發(fā)生血栓事件患者的基線資料比較

280 例患者中，ECMO 置入術(shù)后48 h 至出院前發(fā)生血栓事件的患者共11 例（3.93%），其中裝置內(nèi)血栓3 例（1.1%），腦栓塞3 例（1.1%），肢體栓塞5 例（1.8%，其中2 例肢體壞死行截肢治療）。CHA2DS2-VASc 評(píng)分≥2 分、1 分、0 分的患者中血栓事件累計(jì)發(fā)生率分別為10.9%（10/92）、1.2%（1/93）、0%（0/95），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ECMO 置入術(shù)后48 h 至出院前發(fā)生與未發(fā)生血栓事件患者的基線資料見表3。

表3 ECMO 置入術(shù)后48 h 至出院前發(fā)生與未發(fā)生血栓事件的患者基線資料比較[例(%)]

2.4 280 例患者出院后隨訪期間出血和血栓事件的發(fā)生情況

280 例患者出院后平均隨訪時(shí)間為（382.0±175.5）d，最短隨訪4 d，最長(zhǎng)隨訪700 d。結(jié)果顯示，出院后隨訪期間所有患者未發(fā)生出血和血栓事件。

2.5 ECMO 置入術(shù)后48 h 至出院前出血和血栓事件的Logistic 回歸分析結(jié)果

多因素Logistic 回歸分析顯示，肝腎功能異常（OR=38.942，95%CI：4.217～359.610，P=0.001），飲酒或服藥史（OR=29.824，95%CI：3.066～290.112，P=0.003）是ECMO 置入術(shù)后48 h 至出院前發(fā)生出血事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

單因素Logistic 回歸分析顯示，體重（OR=0.011）、年齡（OR=10.408）、吸煙史（OR=7.295）、飲酒或服藥史（OR=10.973）、糖尿病（OR=7.968）、肺血管疾病史（OR=6.398）、腦卒中或出血史（OR=5.967）、合并出血（OR=6.830）、術(shù)后溶血（OR=8.949）與ECMO 置入術(shù)后48 h 至出院前血栓事件密切相關(guān)（表4）。

表4 ECMO 置入術(shù)后48 h 至出院前血栓事件的單因素Logistic 回歸分析

因本研究中發(fā)生的血栓事件例數(shù)少，無(wú)法進(jìn)行多因素回歸分析。

2.6 HAS-BLED 評(píng)分和CHA2DS2-VASc評(píng)分預(yù)測(cè)ECMO置入術(shù)后48h至出院前出血和血栓事件的分辨力和校準(zhǔn)度（圖1）

圖1 4 種評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)ECMO 置入術(shù)后出血事件（1A）和血栓事件（1B）的ROC 曲線

ROC 曲線分析顯示，在預(yù)測(cè)ECMO 置入術(shù)后出血事件方面，HAS-BLED 評(píng)分的AUC 為0.70（95%CI：0.57～0.90），而ATRIA 評(píng)分和ORBIT 評(píng)分的AUC 均 為0.54（95%CI：0.36～0.73）；在 預(yù)測(cè)血栓事件方面，CHA2DS2-VASc 評(píng)分的AUC 為0.80（95%CI：0.60～0.82），而ATRIA 評(píng)分和ORBIT 評(píng)分的AUC 均 為0.55（95%CI：0.41～0.71）。HAS-BLED評(píng)分預(yù)測(cè)出血事件、CHA2DS2-VASc 評(píng)分預(yù)測(cè)血栓事件的校準(zhǔn)度均較高（P均=1.0）。

3 討論

在臨床實(shí)踐中，ECMO 置入術(shù)后不良事件多為出血和血栓事件。要想預(yù)防不良事件的發(fā)生，及早應(yīng)用評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn)不良事件的苗頭并進(jìn)行及早干預(yù)至關(guān)重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，在心臟術(shù)后因心原性休克接受ECMO 輔助循環(huán)治療的患者中，ECMO 置入術(shù)后48 h至出院前出血事件發(fā)生率為6.07%，血栓事件發(fā)生率為3.93%。

本院ECMO 置入術(shù)后48 h 至出院前出血和血栓事件總體發(fā)生率偏低，既與評(píng)分系統(tǒng)及時(shí)監(jiān)測(cè)不良事件風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，又與術(shù)后管理流程先進(jìn)有關(guān)。我院ECMO 從安裝到管理的流程有獨(dú)到之處：（1）管道套包選用Jostra ECMO 套包，Jostra 膜肺正常的跨膜壓差為20～40 mmHg，ECMO 系統(tǒng)不接觸酒精。（2）監(jiān)測(cè)管理：鼻溫維持在35℃～36℃，常規(guī)監(jiān)測(cè)下肢流量，測(cè)量腿周徑并與對(duì)側(cè)肢體比較，灌注目標(biāo)為200～300 ml/min。（3）抗凝管理：當(dāng)ACT 回落到160 s或活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）回落到50 s 內(nèi)時(shí)，開始持續(xù)泵入肝素，起始劑量4 U/（kg·h），每3 h檢測(cè)ACT、APTT、血紅蛋白水平，每日檢測(cè)2 次血小板計(jì)數(shù)、INR、纖維蛋白原。ACT 和APTT 結(jié)果不一致時(shí)，以APTT 為主；抗凝不足或過(guò)度時(shí)，每次增加或減少肝素劑量10%～20%，調(diào)整后60 min 內(nèi)復(fù)查，直到達(dá)到目標(biāo)范圍。ACT 維持在160～200 s，APTT維持在50～70 s，血小板計(jì)數(shù)＞50×109/L，血紅蛋白＞90 g/L，INR ＜1.5，纖維蛋白原＞2.0 g/L，混合靜脈血氧飽和度＞60%，動(dòng)脈血氧飽和度＞95%。成人患者普遍用華法林進(jìn)行基礎(chǔ)抗凝，但是目前各中心的抗凝強(qiáng)度差異較大。有研究顯示，INR 控制在1.5～2.5 且聯(lián)合應(yīng)用低劑量阿司匹林時(shí)，可降低出血風(fēng)險(xiǎn)[10]。本中心患者服用華法林時(shí)INR 控制在1.5～3.0[8]。

本研究通過(guò)多因素分析發(fā)現(xiàn)，飲酒或服藥史、肝腎功能異常為ECMO 置入術(shù)后出血事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。既往服用藥物的患者全身整體血管條件差，病史長(zhǎng)，基礎(chǔ)合并癥多，術(shù)前有較長(zhǎng)時(shí)間的抗凝藥服用史，再加上需全身肝素化，另外有些患者肝腎功能異常，會(huì)加重凝血功能損傷，因此出血風(fēng)險(xiǎn)更高。

有研究顯示，LDH 水平升高與血栓形成呈正相關(guān)，LDH 水平＞500 IU/L 時(shí)，提示容易出現(xiàn)裝置內(nèi)血栓形成，LDH 水平＞900 IU/L 則高度提示已出現(xiàn)裝置內(nèi)血栓[11]。本研究驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)，發(fā)生血栓事件的患者LDH 水平明顯高于未發(fā)生血栓事件的患者[（562.46±246.46）IU/L vs.（245.89±112.54）IU/L，P＜0.01]。

本研究單因素分析顯示，患者體重、年齡、吸煙史、飲酒或服藥史、糖尿病史、肺血管疾病史、腦卒中或出血史、合并出血、術(shù)后溶血均與ECMO置入術(shù)后48 h至出院前血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。

本研究顯示，HAS-BLED 評(píng)分與ECMO 置入術(shù)后48 h 至出院前出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，CHA2DS2-VASc 評(píng)分與ECMO 置入術(shù)后48 h 至出院前血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，即評(píng)分越高，出血和血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。本研究中患者從出院后至隨訪結(jié)束出血和血栓事件無(wú)復(fù)發(fā)，與本研究采用上述評(píng)分系統(tǒng)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)不良事件、及時(shí)采取應(yīng)對(duì)措施有關(guān)。

ATRIA 評(píng)分模型包含腎小球?yàn)V過(guò)率的計(jì)算，臨床操作非常繁瑣；ORBIT評(píng)分模型則包含血小板功能的測(cè)定，床旁檢測(cè)不及時(shí)，因此不適宜用于ECMO置入術(shù)后的常規(guī)監(jiān)測(cè)。而且，這兩種評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)ECMO 置入術(shù)后出血和血栓事件的分辨力和校準(zhǔn)度均低于CHA2DS2-VASc 評(píng)分和HAS-BLED 評(píng)分。目前國(guó)際上普遍認(rèn)為，心力衰竭、年齡≥75 歲、糖尿病、腦卒中史、血管性疾病、肝腎功能異常、INR 不穩(wěn)定是出血和血栓事件的高危因素，而包含以上因素的評(píng)分系統(tǒng)只有HAS-BLED 評(píng)分和CHA2DS2-VASc評(píng)分[12]，因此，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為這兩個(gè)評(píng)分系統(tǒng)對(duì)出血和血栓事件有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，本研究在ECMO 置入術(shù)后患者中進(jìn)一步驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)。

有資料表明，ECMO 置入術(shù)后容易并發(fā)右心衰竭和感染[13]，本研究中未出現(xiàn)此類并發(fā)癥。本研究中15 例患者出現(xiàn)插管處滲血，但并非醫(yī)源性感染所致[8]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，ECMO 置入術(shù)后的罕見并發(fā)癥有深靜脈栓塞和肺栓塞[14]，本研究中也未出現(xiàn)此類并發(fā)癥。這與本院ECMO 置入術(shù)后嚴(yán)格過(guò)程管理、積極用評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)、提早發(fā)現(xiàn)不良事件的苗頭并及時(shí)處理有關(guān)。預(yù)防不良事件主要有病因性預(yù)防（如本研究Logistic 回歸分析找出的相關(guān)因素）和診斷性預(yù)防（如本研究中HAS-BLED 評(píng)分和CHA2DS2-VASc 評(píng)分對(duì)出血和血栓事件的預(yù)測(cè)價(jià)值評(píng)估）。找出病因，可從疾病源頭預(yù)防出血和血栓事件的發(fā)生；通過(guò)評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)不良事件，可提早發(fā)現(xiàn)出血和血栓事件的苗頭，并給予及時(shí)處理。

綜上所述，HAS-BLED 評(píng)分≥3 分、CHA2DS2-VASc 評(píng)分≥2 分提示ECMO 置入術(shù)后患者有較高的出血和血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。與ATRIA評(píng)分和ORBIT評(píng)分相比，HAS-BLED評(píng)分和CHA2DS2-VASc 評(píng)分預(yù)測(cè)出血和血栓事件的分辨力和校準(zhǔn)度更高。但本研究為回顧性研究，今后還需要加大樣本量進(jìn)一步進(jìn)行觀察和探索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突