郭世杰，齊向前，周彥民

目前我國(guó)心血管疾病患病人數(shù)超過(guò)2.9 億，其中冠心病導(dǎo)致的死亡率繼2012 年以來(lái)處于持續(xù)上升趨勢(shì)[1]。替羅非班與肝素聯(lián)用，適用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者預(yù)防心臟缺血事件，同時(shí)也用于行冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)患者預(yù)防與治療因冠狀動(dòng)脈突然閉塞導(dǎo)致的心肌缺血并發(fā)癥[2]，對(duì)于接受急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的血栓負(fù)荷較重的ST 段抬高型心肌梗死患者，在血栓抽吸后經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班可較靜脈內(nèi)給藥取得更高的組織灌注水平[3]。隨著替羅非班臨床應(yīng)用逐漸增多，其誘導(dǎo)產(chǎn)生血小板減少癥相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道也隨之增多，但多為報(bào)道首次使用后出現(xiàn)血小板減少癥。再次使用替羅非班后引起嚴(yán)重血小板減少癥報(bào)道尚少見(jiàn)[4-5]，我院曾發(fā)生6 例再次使用替羅非班導(dǎo)致重度血小板減少癥病例，現(xiàn)對(duì)其共性及個(gè)性特征進(jìn)行分析。

1 資料與方法

研究對(duì)象選擇：選擇2008 年9 月至2016 年11月在我院心臟內(nèi)科住院期間無(wú)血小板減少癥病史再次使用替羅非班[商品名：欣維寧，遠(yuǎn)大醫(yī)藥（中國(guó)）有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每支100 ml，其中含鹽酸替羅非班5 mg、氯化鈉0.9 g]導(dǎo)致重度血小板減少癥6 例患者。

研究方法：收集6 例患者的基本臨床資料、介入治療情況、替羅非班每次使用起止時(shí)間、用藥劑量、用藥總量、兩次用藥間隔時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)變化、出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)減少時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)時(shí)間、合并用藥、糖皮質(zhì)激素及免疫球蛋白用法用量、出血及血栓形成事件。

藥物性血小板減少癥定義：藥物應(yīng)用后24 h內(nèi)，血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L 為輕度血小板減少癥，＜50×l09/L 為重度血小板減少癥，＜20×109/L 為極重度血小板減少癥[6]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SSPS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，非正態(tài)分布資料組間比較采用非參數(shù)Wilcoxon秩檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 6 例患者基本臨床資料

6 例患者中男性4 例，年齡53～80 歲，中位年齡67.50 歲；身高160～173 cm，中位身高166.5 cm；體重52～80 kg，中位體重74.5 kg。僅1 例患者既往有磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏史。6 例患者均為急性心肌梗死患者，其中合并高血壓者4 例，合并糖尿病者2 例，有吸煙史者4 例，飲酒史者3 例，發(fā)生血小板減少癥前行PCI 者4 例；血肌酐除1 例輕微升高外，其余均在正常范圍內(nèi)，6 例患者天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶均在正常范圍內(nèi)。

2.2 發(fā)生血小板減少癥前患者應(yīng)用抗凝及抗血小板聚集藥物情況

（1）口服藥物：6 例患者中，1 例患者因入院前長(zhǎng)期口服維持量阿司匹林及氯吡格雷而未給予負(fù)荷劑量口服，5 例患者入院后均即刻給予阿司匹林及氯吡格雷各300 mg 負(fù)荷量口服，隨后阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg 每日1 次，維持量長(zhǎng)期口服至血小板計(jì)數(shù)減少癥發(fā)生前，其中最短持續(xù)使用時(shí)間為7 d。（2）介入治療：6 例患者除行介入檢查或治療前暫時(shí)停用1 次低分子肝素皮下注射外，從入院到發(fā)生血小板減少癥前均每日2 次皮下注射標(biāo)準(zhǔn)劑量低分子肝素抗凝治療，其中最短持續(xù)使用時(shí)間為7 d。

2.3 替羅非班前后兩次用法、用量及最低血小板計(jì)數(shù)(表1)

表1 6 例患者兩次使用替羅非班用法、用量及最低血小板計(jì)數(shù)

6 例患者發(fā)生血小板計(jì)數(shù)減少前替羅非班用量均為標(biāo)準(zhǔn)用量的1/3～2/3，替羅非班兩次使用間隔在5～14 d 內(nèi)。首次使用替羅非班后最低血小板計(jì)數(shù)均在正常范圍內(nèi)，同首次使用替羅非班比，再次使用替羅非班后最低血小板計(jì)數(shù)明顯減低（非參數(shù)Wilcoxon 秩檢驗(yàn)Z=-3.059，P=0.002）。

2.4 血小板計(jì)數(shù)變化

6 例患者血小板減少癥均發(fā)生于再次使用替羅非班后24 h 內(nèi)（最短時(shí)間為1 h 內(nèi)），停用替羅非班3～7 d 后血小板計(jì)數(shù)均逐漸恢復(fù)至正常范圍（圖1）。其中1 例（病例5）在發(fā)生血小板減少癥后間隔1 年再次使用相同劑量替羅非班時(shí)未再發(fā)生血小板減少癥。

圖1 6 例患者使用替羅非班前后血小板計(jì)數(shù)變化趨勢(shì)

2.5 6 例患者發(fā)生血小板減少癥后的治療及不良事件情況

6 例患者發(fā)生血小板減少癥后，均及時(shí)停用替羅非班及低分子肝素；2 例患者同時(shí)停用阿司匹林及氯吡格雷，其中1 例患者給予磺達(dá)肝奎鈉抗凝治療后行冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)治療，另1 例患者停用4 d 后繼續(xù)使用；4 例患者使用地塞米松，其中2例患者聯(lián)合使用免疫球蛋白。6 例患者均未采用輸注血小板治療。除1 例（病例6）患者在停藥前發(fā)生牙齦出血外，其余患者均未發(fā)現(xiàn)出血事件；6 例患者均無(wú)急性血栓形成事件發(fā)生；僅2 例（病例5 及病例6）患者在發(fā)生血小板減少癥后即刻表現(xiàn)出寒戰(zhàn)，監(jiān)測(cè)體溫均未升高，停用替羅非班、靜脈注射地塞米松后，寒戰(zhàn)癥狀迅速緩解，其余4 例患者均無(wú)特殊不適癥狀。

3 討論

鹽酸替羅非班是一種非肽類(lèi)、可逆性血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，臨床應(yīng)用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征及PCI 后患者預(yù)防心肌缺血事件。其標(biāo)準(zhǔn)用量為：急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者起始30 min 內(nèi)0.4 μg/（kg·min），繼以0.1 μg/（kg·min）維持；PCI后患者起始3 min 內(nèi)10 μg/kg 靜脈注射，繼以0.15 μg/（kg·min）維持。

血小板減少癥是替羅非班主要不良反應(yīng)之一。隨著替羅非班臨床應(yīng)用逐漸增多，其誘導(dǎo)產(chǎn)生血小板減少癥的報(bào)道也逐漸增多，但多為報(bào)道首次使用后出現(xiàn)血小板減少癥。首次使用替羅非班時(shí)無(wú)血小板減少癥發(fā)生，間隔一段時(shí)間后再次接觸替羅非班時(shí)快速發(fā)生嚴(yán)重血小板減少癥，這種情況的發(fā)生概率尚無(wú)文獻(xiàn)明確提及，目前僅見(jiàn)于一些個(gè)案報(bào)道。侯舒心等[4]報(bào)道1 例無(wú)血小板減少癥病史患者再次使用替羅非班后產(chǎn)生極重度血小板減少癥病例?；颊呷朐汉蠹纯探o予替羅非班靜脈泵入，在起始30 min 以0.4 μg/（kg·min）泵入，繼以0.1 μg/（kg·min）維持用藥3 d，未發(fā)生血小板減少癥；停藥5 d 后，于PCI 前再次使用相同劑量替羅非班19 h 后出現(xiàn)極重度血小板減少癥，伴鼻出血，暫緩PCI，即刻停用阿司匹林、氯吡格雷及替羅非班后4 d 血小板計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)至正常范圍內(nèi)；血小板計(jì)數(shù)減少恢復(fù)正常后3 d 行PCI，術(shù)后使用相同劑量替羅非班3 h 時(shí)再次發(fā)生極重度血小板減少癥及鼻出血，停用阿司匹林、氯吡格雷及替羅非班，并給于地塞米松靜脈注射后血小板計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)正常。Agnelli 等[5]也曾報(bào)道1 例無(wú)血小板減少癥病史患者1 個(gè)月后再次使用相同劑量替羅非班后產(chǎn)生極重度血小板減少癥病例。上述2 例報(bào)道同本文的6 例有相似之處。

肝素（普通肝素/低分子肝素）、阿司匹林、氯吡格雷及替羅非班為臨床常用抗栓治療藥物，上述藥物在強(qiáng)化抗栓治療同時(shí)均可引起血小板減少癥。本文6 例患者血小板減少癥發(fā)生前均持續(xù)使用阿司匹林及氯吡格雷至少7 d，血小板減少癥發(fā)生后有4例患者繼續(xù)使用阿司匹林及氯吡格雷，1 例患者停用4 d 后再次使用，血小板計(jì)數(shù)減少未進(jìn)一步加重，反而逐漸恢復(fù)至正常范圍內(nèi)，故可排除使用阿司匹林及氯吡格雷導(dǎo)致患者出現(xiàn)重度血小板減少癥。肝素相關(guān)性持續(xù)性血小板減少癥多發(fā)生在肝素治療后5～8 d，除血小板減少以外，同時(shí)可以伴隨有血栓形成和彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），出血癥狀少見(jiàn)，主要表現(xiàn)為血栓形成[7]，本文6 例患者均無(wú)上述表現(xiàn)，故考慮可排除肝素誘導(dǎo)產(chǎn)生血小板減少癥。本文6例患者均為急性心肌梗死，需強(qiáng)化抗栓治療，替羅非班聯(lián)合肝素、阿司匹林及氯吡格雷強(qiáng)化抗栓治療后出現(xiàn)重度血小板減少癥，提示對(duì)急性心肌梗死患者，替羅非班同多種抗栓藥物聯(lián)用時(shí)更易發(fā)生嚴(yán)重血小板減少癥。

本文6 例患者既往均無(wú)血小板減少癥病史，血小板減少癥發(fā)生在再次靜脈使用替羅非班后24 h 內(nèi)（最短時(shí)間為1 h 內(nèi)），并且替羅非班用量?jī)H為標(biāo)準(zhǔn)劑量的1/3～2/3，兩次使用間隔在5～14 d 內(nèi)，提示首次使用替羅非班未發(fā)生血小板減少癥，間隔5～14 d 再次使用時(shí)，仍應(yīng)常規(guī)檢測(cè)血小板，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)重度血小板減少癥。Eryonucu 等[8]報(bào)道1 例患者首次使用替羅非班后12 h發(fā)生極重度血小板減少癥，間隔5 個(gè)月后使用半量替羅非班再次發(fā)生極重度血小板減少癥；本文中例5 患者在間隔1 年后再次使用替羅非班時(shí)未再發(fā)生血小板減少事件，提示長(zhǎng)時(shí)間（1 年）停藥后再次使用替羅非班可能不再發(fā)生血小板減少事件。

本文6 例患者中，僅有2 例發(fā)生寒戰(zhàn)，其中1例合并牙齦出血，其余4 例均無(wú)特殊不適癥狀，提示再次使用替羅非班時(shí)，即使小劑量使用，患者無(wú)特殊不適也應(yīng)監(jiān)測(cè)血小板變化。2 例發(fā)生寒戰(zhàn)患者停用替羅非班、靜脈注射地塞米松后，寒戰(zhàn)癥狀迅速緩解，考慮可能為患者再次接觸替羅非班后迅速發(fā)生變態(tài)反應(yīng)引起。

血小板減少癥發(fā)生后，6 例患者中有4 例使用地塞米松，其中2 例聯(lián)合使用免疫球蛋白，另外2例僅停藥觀察，全部6 例患者均未采用輸注血小板治療，結(jié)果停用替羅非班5～7 d 后血小板計(jì)數(shù)均逐漸恢復(fù)至正常范圍，提示替羅非班誘導(dǎo)發(fā)生血小板減少癥時(shí)，采用免疫抑制及輸注血小板治療可能并非必要措施。上述結(jié)論有待前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)。

本組6 例患者出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)減少后均及時(shí)停用替羅非班及低分子肝素，其中2 例同時(shí)停用阿司匹林及氯吡格雷。4 例未停用病例中僅1 例在停藥前發(fā)生輕微出血，無(wú)后續(xù)出血及急性血栓形成不良事件，提示替羅非班誘導(dǎo)產(chǎn)生重度血小板減少癥后及時(shí)停用替羅非班及低分子肝素可避免發(fā)生嚴(yán)重出血；繼續(xù)服用阿司匹林及氯吡格雷可能并不增加出血發(fā)生率，上述推斷仍需進(jìn)一步觀察研究證實(shí)。

目前認(rèn)為替羅非班誘導(dǎo)血小板減少癥的發(fā)生機(jī)制可能有2 種：一種機(jī)制可能為在敏感患者體內(nèi)發(fā)生抗原-抗體反應(yīng)，并最終導(dǎo)致血小板被免疫系統(tǒng)破壞、清除；另一種機(jī)制可能為替羅非班誘導(dǎo)血小板表面的糖蛋白受體構(gòu)象改變，產(chǎn)生新的抗原決定簇，此抗原決定簇被肝臟識(shí)別、攝取，導(dǎo)致血小板從血液中清除[9]。上述機(jī)制目前尚不能解釋為何血小板減少癥只發(fā)生在短暫間隔后（1 個(gè)月內(nèi)）再次使用替羅非班時(shí)，也不能解釋長(zhǎng)時(shí)間間隔后（1 年后，文中病例5）再次接觸替羅非班時(shí)反而不再發(fā)生血小板減少癥。關(guān)于僅在再次使用替羅非班時(shí)才發(fā)生血小板減少癥的機(jī)制目前無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)提及，筆者推測(cè)可能與致敏效應(yīng)T 細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)有關(guān)，確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究確定。

總結(jié)經(jīng)驗(yàn)如下：（1）首次使用替羅非班未發(fā)生血小板減少癥的患者，再次使用時(shí)，即使小劑量應(yīng)用，仍有可能發(fā)生血小板減少癥，應(yīng)于再次用藥后常規(guī)檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)；（2）既往存在替羅非班誘導(dǎo)產(chǎn)生血小板減少癥病史，長(zhǎng)時(shí)間（1 年）停用后再次使用可能不再出現(xiàn)相同事件；（3）替羅非班誘導(dǎo)產(chǎn)生重度血小板減少癥時(shí)，停藥后血小板計(jì)數(shù)即可能逐漸恢復(fù)正常，期間給予免疫抑制及輸注血小板治療可能并非必要措施；（4）替羅非班誘導(dǎo)血小板減少癥發(fā)生在PCI 術(shù)后時(shí)，如果無(wú)嚴(yán)重出血，繼續(xù)使用維持量阿司匹林及氯吡咯雷可能是安全的。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突