劉倩利，雷建華，武云霞,

復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍(recurrent aphthous ulcer, RAU)，也稱(chēng)復(fù)發(fā)性阿弗他性口炎(recurrent aphthous stomatitis, RAS)，在人群中的發(fā)病率較高，為10%～25%，其病癥為出現(xiàn)在口腔黏膜上的單一或多個(gè)潰瘍[1]。RAU癥狀典型，具有復(fù)發(fā)性，癥狀輕者數(shù)月或數(shù)年發(fā)作1次，癥狀重者發(fā)作連續(xù)，發(fā)作間歇期短至1～2 d或者無(wú)間歇期。潰瘍發(fā)作時(shí)影響患者的飲食、言語(yǔ)和情緒，給日常生活和工作帶來(lái)諸多不便[2]。

RAU的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)準(zhǔn)確定論，目前認(rèn)為是多種復(fù)雜因素綜合作用致病，但其與心理因素的關(guān)聯(lián)不容忽視[3]。心理應(yīng)激因素調(diào)動(dòng)人體的四大系統(tǒng)，包括內(nèi)分泌系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，最終作用于身體的各個(gè)器官，產(chǎn)生相應(yīng)的軀體癥狀誘發(fā)心身疾病。心身疾病的分類(lèi)參照美國(guó)心理生理障礙學(xué)會(huì)最新標(biāo)準(zhǔn)，其中口腔類(lèi)心身疾病包括RAU[4]。當(dāng)前的研究認(rèn)為，RAU患者機(jī)體長(zhǎng)期經(jīng)歷慢性疼痛，心理應(yīng)激因素作用于機(jī)體，使其短期或長(zhǎng)期處于應(yīng)激狀態(tài)。而當(dāng)心理應(yīng)激因素作用于機(jī)體，調(diào)動(dòng)機(jī)體各個(gè)器官發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，免疫系統(tǒng)、交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)(sympathetic adrenomedullary system，SAS)和下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA軸)會(huì)被調(diào)動(dòng)激活，其相應(yīng)產(chǎn)生的類(lèi)激素及激素、細(xì)胞因子和酶(蛋白質(zhì))等物質(zhì)的性質(zhì)，包括其生物活性、數(shù)量及種類(lèi)會(huì)隨之變化，壓力應(yīng)激水平的評(píng)估可選擇這些物質(zhì)作為生物標(biāo)志物來(lái)衡量[5]。

現(xiàn)國(guó)內(nèi)外關(guān)于心理因素對(duì)RAU的研究多傾向于主觀量表的評(píng)估，其中包括全球口腔健康評(píng)級(jí)指標(biāo)(global oral health assessment index，GOHAI)、焦慮自評(píng)量表(self-rating anxiety scale，SAS)、抑郁自評(píng)量表(self-rating depression scale，SDS)、大五人格量表(neuroticism extraversion openness，NEO)[6-7]等，Nadendla等檢測(cè)RAU患者及健康對(duì)照組(各30例)的唾液組成，且用主觀量表即漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scalehama，HAS)評(píng)估兩組的精神焦慮的數(shù)值，結(jié)果表明，對(duì)比對(duì)照組唾液組成及HAS數(shù)值，RAU患者唾液內(nèi)皮質(zhì)醇含量和HAS數(shù)值明顯偏高，提示評(píng)估心理因素的主觀量表與RAU患者心理因素客觀生物標(biāo)記物存在相關(guān)關(guān)系[8]。但目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于傳統(tǒng)的主觀量表與客觀生物標(biāo)記物的相關(guān)性論述相對(duì)較少，且鮮見(jiàn)對(duì)于RAU心理因素生物標(biāo)記物的研究，本文將心理因素與RAU發(fā)生、發(fā)展間的關(guān)系及其可能存在的生物標(biāo)記物作一綜述。

1 神經(jīng)系統(tǒng)標(biāo)志物

1.1 血漿兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)

隨著當(dāng)今社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，現(xiàn)代人生活壓力巨大,機(jī)體長(zhǎng)期或短期處于心理應(yīng)激狀態(tài)，心理應(yīng)激因素作用于機(jī)體并調(diào)動(dòng)HPA軸。其中，當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，HPA軸發(fā)揮關(guān)鍵作用。機(jī)體處于應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，HPA軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)被激活,此時(shí)，腎上腺髓質(zhì)釋放更多的兒茶酚胺，腎上腺皮質(zhì)釋放糖皮質(zhì)激素[9]。神經(jīng)遞質(zhì)兒茶酚胺壓力狀態(tài)時(shí)分泌增加，因此又被稱(chēng)作“壓力激素”?！皦毫に亍眱翰璺影窌?huì)影響交感神經(jīng)系統(tǒng)的α、β受體，且通過(guò)興奮α、β受體，作用于機(jī)體各組織器官。通常而言，神經(jīng)遞質(zhì)兒茶酚胺是指多巴胺(dopamine，DA)、腎上腺素(adrenaline，A)和去甲腎上腺素(noradrenaline，NA)。這些神經(jīng)遞質(zhì)長(zhǎng)期或短期作用于機(jī)體的各組織和器官時(shí)，會(huì)誘發(fā)各種口腔類(lèi)心身疾病，包括RAU[10]。研究表明，當(dāng)機(jī)體處于慢性應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，卵巢兒茶酚胺含量分泌增加，卵巢疾病包括卵巢腫瘤的發(fā)生率隨之上升[11]。也有學(xué)者指出，當(dāng)機(jī)體患有腫瘤時(shí)，即會(huì)產(chǎn)生過(guò)量的神經(jīng)遞質(zhì)兒茶酚胺，此時(shí)血漿多巴胺及腎上腺素分泌異常[12]。癌癥患者有許多的全身癥狀和很高的心理壓力。盡管RAU患者也有心理壓力，但是與嚴(yán)重的全身性疾病(例如腫瘤)相比，RAU患者僅具有局部潰瘍復(fù)發(fā)和疼痛的癥狀，而沒(méi)有全身性癥狀。洪晨等[13]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)比血漿兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)在健康人群和在RAU患者人群的含量，RAU患者即實(shí)驗(yàn)組的血漿腎上腺素的分泌明顯升高，說(shuō)明誘發(fā)RAU的諸多因素中存在心理應(yīng)激因素，機(jī)體兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)的分泌與心理應(yīng)激因素密切相關(guān)，因此，血漿兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)可作為有效生物標(biāo)志物來(lái)評(píng)估RAU患者心理壓力和應(yīng)激狀態(tài)，也可用于評(píng)估其他很多與心理應(yīng)激有關(guān)的疾病。同時(shí)，監(jiān)測(cè)RAU心理狀態(tài)時(shí)，血漿兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)的分泌含量可作為重要的參考。

1.2 唾液α-淀粉酶

唾液α-淀粉酶不是從血液擴(kuò)散到唾液中去的，而是一種由腮腺和下頜下腺中的漿液性腺泡細(xì)胞產(chǎn)生的酶。它是由交感和副交感神經(jīng)支配生成的，且它的分泌與唾液的流速無(wú)關(guān)，與唾液皮質(zhì)醇的濃度變化無(wú)關(guān)，與去甲腎上腺素的濃度和交感神經(jīng)活性相關(guān)[5,14]。也有學(xué)者指出唾液α-淀粉酶的分泌與壓力應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，在壓力反應(yīng)(如焦慮、抑郁等負(fù)面情緒)下其濃度會(huì)增加[15]。Kunikullay等[16]研究表明，對(duì)比健康對(duì)照組，試驗(yàn)組RAU患者群唾液α-淀粉酶活性明顯升高，且數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)表明RAU患者因患RAU，其口腔黏膜長(zhǎng)期或者短期處于疼痛狀態(tài)，而由于慢性疼痛，機(jī)體長(zhǎng)期或短期處于應(yīng)激狀態(tài)，機(jī)體為應(yīng)對(duì)應(yīng)激反應(yīng)調(diào)動(dòng)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，唾液α-淀粉酶分泌顯著上升。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體處于壓力應(yīng)激狀態(tài)下時(shí)，唾液中α-淀粉酶與唾液皮質(zhì)醇的分泌都會(huì)增加，但唾液中α-淀粉酶的含量增加幅度更大，且就潛伏期而言，皮質(zhì)醇明顯長(zhǎng)于唾液α-淀粉酶[17]。結(jié)果表明，機(jī)體處于心理應(yīng)激狀態(tài)下時(shí)，唾液α-淀粉酶分泌明顯增加，而唾液α-淀粉酶的變化幅度和敏感度均高于皮質(zhì)醇。因此可以考慮將唾液α-淀粉酶作為一種可靠的應(yīng)激生物標(biāo)志物，評(píng)估RAU患者壓力應(yīng)激等負(fù)性情緒。同時(shí)，在RAU患者心理因素研究中，可將唾液α-淀粉酶作為重要參考。

2 免疫系統(tǒng)標(biāo)志物

2.1 炎癥細(xì)胞因子

大量證據(jù)表明[18]，HPA軸的表達(dá)受白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)分泌的影響，并誘導(dǎo)分泌糖皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素以及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，且糖皮質(zhì)激素受體的敏感度也會(huì)被降低。有學(xué)者指出，HPA軸是抑郁癥最可靠的生物標(biāo)記之一，它的失調(diào)是IL-1參與抑郁癥的物質(zhì)基礎(chǔ)[19]。白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)參與抗原特異性炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，在調(diào)節(jié)疼痛特別是慢性疼痛中，IL-6發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，IL-6還與應(yīng)激和抑郁有關(guān)[20]。有學(xué)者指出，焦慮壓力等心理應(yīng)激因素與RAU密切相關(guān)[21]，因此，此研究也支持了關(guān)于Najafi等[22]的研究結(jié)果，提示試驗(yàn)組RAU患者中血清轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多態(tài)性頻率增加，血清轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分泌增加與焦慮相關(guān)。Izakovicova-Holla等[23]研究強(qiáng)調(diào)當(dāng)人格特質(zhì)屬于低開(kāi)放性的時(shí)候，存在極大概率使人們長(zhǎng)期或短期處于不利的社會(huì)條件中，從而導(dǎo)致與壓力相關(guān)的標(biāo)志物(例如IL-1和IL-6)發(fā)生變化，其中在RAU患者中，IL-1的表達(dá)較IL-6高。因此，RAU患者口服抗生素后癥狀有一定的緩解，但國(guó)內(nèi)外對(duì)炎性因子影響RAU患者焦慮及抑郁心理的具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步深入探討。

2.2 分泌型免疫球蛋白A

唾液是一種天然的防御屏障，唾液中的免疫球蛋白是第一道防線，它可以阻止微生物的入侵和繁殖，以此來(lái)預(yù)防疾病的感染和發(fā)生。唾液分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，sIgA)的數(shù)值也可以作為評(píng)估口腔黏膜健康狀態(tài)的指標(biāo)[24]，其能抵擋細(xì)菌等病原體的入侵和種植，幫助維持口腔表面的完整性[25]。sIgA還可以阻止抗原在口腔黏膜中的滲透，一旦sIgA功能不完善，人體就會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的疾病[26]。王屹等[27]研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組輕型RAU患者的焦慮、抑郁數(shù)值顯著升高，sIgA分泌顯著下降，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組輕型RAU患者焦慮、抑郁評(píng)分與sIgA分泌水平呈負(fù)相關(guān)，提示實(shí)驗(yàn)組輕型RAU患者由于長(zhǎng)期或短期帶有焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，其中應(yīng)激反應(yīng)調(diào)動(dòng)機(jī)體各器官系統(tǒng)會(huì)引起sIgA分泌水平顯著降低，并且當(dāng)唾液中sIgA水平降低時(shí)，機(jī)體也可通過(guò)情緒波動(dòng)間接降低應(yīng)激的適應(yīng)性。有學(xué)者研究指出，在機(jī)體的防御功能中，sIgA發(fā)揮重要作用，目前已被認(rèn)為是一種可靠的定量指標(biāo)，可以代表機(jī)體在壓力(如疼痛和焦慮)下的內(nèi)分泌系統(tǒng)變化[28]。然而也有學(xué)者研究分析實(shí)驗(yàn)組RAU組和健康對(duì)照組之間唾液sIgA的濃度，結(jié)果表明，與健康對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組RAU患者中sIgA分泌明顯升高[29]。因此，仍需進(jìn)一步研究唾液sIgA在口腔黏膜炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制和臨床過(guò)程中的確切表現(xiàn)。

3 內(nèi)分泌系統(tǒng)標(biāo)志物

3.1 皮質(zhì)醇

唾液比血清具有可靠?jī)?yōu)勢(shì)，方便提取標(biāo)本，可重復(fù)性高，且由于機(jī)體分泌的唾液皮質(zhì)醇水平與血清游離皮質(zhì)醇分泌水平密切相關(guān)，因此，一般而言可以通過(guò)評(píng)估唾液皮質(zhì)醇分泌水平來(lái)衡量血清游離皮質(zhì)醇分泌水平[2]。皮質(zhì)醇可作為一個(gè)評(píng)估HPA系統(tǒng)在應(yīng)激反應(yīng)中的生物活性的指標(biāo)，是因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素皮質(zhì)醇由腎上腺皮質(zhì)束區(qū)調(diào)節(jié)分泌，并且皮質(zhì)醇的分泌受HPA軸的調(diào)節(jié)。當(dāng)人體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，機(jī)體調(diào)動(dòng)腎上腺皮質(zhì)束區(qū)，激活HPA軸，其中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素由下丘腦最高中樞分泌，促腎上腺皮質(zhì)激素由垂體分泌，促腎上腺皮質(zhì)激素作用于腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇[30]。當(dāng)機(jī)體處于焦慮、抑郁等壓力應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，往往同時(shí)伴隨著皮質(zhì)醇的異常分泌以及HPA軸應(yīng)激反應(yīng)的非適應(yīng)狀態(tài)[31]。有研究表明，實(shí)驗(yàn)組RAU患者焦慮抑郁評(píng)分越高，唾液皮質(zhì)醇分泌水平隨之升高[32]。也說(shuō)明RAU多種致病因素中，精神障礙類(lèi)致病因素例如焦慮、抑郁與其相關(guān)。Polat等[21]報(bào)告顯示，實(shí)驗(yàn)組RAU患者唾液中皮質(zhì)醇分泌水平數(shù)值結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且當(dāng)機(jī)體血紅蛋白缺乏狀態(tài)糾正后，唾液中皮質(zhì)醇分泌水平也相應(yīng)恢復(fù)正常，但目前研究提示并不清楚在RAU發(fā)病過(guò)程中HPA軸的失調(diào)機(jī)制。因此，皮質(zhì)醇可以用作評(píng)估RAU患者的心理壓力和壓力狀態(tài)的有效生物標(biāo)志物，包括與心理壓力有關(guān)的其他疾病。同時(shí)，皮質(zhì)醇可以作為監(jiān)測(cè)RAU的重要觀察點(diǎn)。

3.2 脫氫表雄酮

研究認(rèn)為，在機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)中最常見(jiàn)的生物標(biāo)志物是皮質(zhì)醇，但皮質(zhì)醇的分泌會(huì)隨著晝夜節(jié)律的變化而變化，所以通常很難準(zhǔn)確衡量應(yīng)激反應(yīng)下HPA軸的變化。目前，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了在壓力應(yīng)激反應(yīng)中脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone, DHEA)發(fā)揮重要作用。類(lèi)固醇激素脫氫表雄酮是由腎上腺皮質(zhì)分泌的，它在糖脂代謝、情緒反應(yīng)和免疫過(guò)程中發(fā)揮獨(dú)特的功能。DHEA是皮質(zhì)醇的內(nèi)源性拮抗劑，是調(diào)節(jié)精神和行為狀態(tài)的內(nèi)源性因子。DHEA可在唾液、血液和尿液等細(xì)胞外液中檢測(cè)到[33]。同理而言唾液比血清方便提取標(biāo)本，可重復(fù)性高，可靠性高，且由于機(jī)體分泌的DHEA水平與血清游離DHEA分泌水平密切相關(guān)，因此，可以通過(guò)評(píng)估唾液DHEA分泌水平來(lái)衡量血清游離DHEA分泌水平[30]。Gundlach等[34]研究證實(shí)，在實(shí)驗(yàn)組RAU患者和健康對(duì)照組之間，唾液皮質(zhì)醇和DHEA水平呈相似比例的升高，這表明評(píng)估RAU患者心理壓力及應(yīng)激狀態(tài)，DHEA和唾液皮質(zhì)醇均可。DHEA還會(huì)進(jìn)一步演變?yōu)槊摎浔硇弁蛩猁}(dehydroepiandrosterone sulfate，DHEA-S)，在機(jī)體中DHEA-S較DHEA分泌更多，是因?yàn)槊摎浔硇弁那宄俣嚷锇胨テ诟L(zhǎng)。DHEA和DHEA-S敏感度高，是腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)中分泌最多的激素。除非特殊說(shuō)明，以下統(tǒng)稱(chēng)為DHEA-S。因此，在RAU的病情監(jiān)測(cè)過(guò)程中，DHEA-S可作為重要觀察點(diǎn)。

3.3 皮質(zhì)醇/DHEA-S

HPA軸作為應(yīng)激反應(yīng)的內(nèi)分泌臂，在免疫、注意力和認(rèn)知等方面都發(fā)揮關(guān)鍵作用。在機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)中，DHEA-S與皮質(zhì)醇相互拮抗，因此二者形成正負(fù)調(diào)控，研究表明可將皮質(zhì)醇與DHEA-S的比值作為評(píng)估應(yīng)激反應(yīng)下HPA軸改變的標(biāo)志物。監(jiān)測(cè)皮質(zhì)醇與DHEA-S的比值替代了傳統(tǒng)的單獨(dú)檢測(cè)皮質(zhì)醇和DHEA-S的方法。相反，通過(guò)考慮這兩種激素的相對(duì)濃度假設(shè)一個(gè)更敏感的HPA軸功能指數(shù)和相關(guān)的精神病理風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)是可取的[35]。Lennartsson等[36]研究表明，與低壓力狀態(tài)相比，經(jīng)歷長(zhǎng)期壓力或長(zhǎng)期處于壓力應(yīng)激狀態(tài)的成年人，其血清DHEA-S水平顯著降低，皮質(zhì)醇/DHEA-S比值顯著升高。Vandana等[37]研究顯示，傳統(tǒng)的治療方法再加適度的心理暗示對(duì)于RAU的治療效果可能更佳。在臨床上，評(píng)價(jià)RAU與負(fù)性情緒的關(guān)系可以通過(guò)檢測(cè)皮質(zhì)醇、DHEA-S和皮質(zhì)醇與DHEA-S比值?？紤]到國(guó)內(nèi)外對(duì)不同人群RAU患者的皮質(zhì)醇和DHEA模式的研究采用不同的方法、非統(tǒng)一的應(yīng)激量表，不一致的潰瘍分期評(píng)價(jià)等，所以具體機(jī)制及結(jié)論仍需進(jìn)一步論證。

4 小 結(jié)

研究表明，除上述生物標(biāo)志物外，評(píng)估RAU等心身疾病應(yīng)激水平的生物標(biāo)志物還包括淋巴細(xì)胞總數(shù)及其亞群T細(xì)胞、B細(xì)胞以及自然殺傷細(xì)胞等[38]?？傊?，在日常臨床診療中，臨床醫(yī)生應(yīng)該更加注重心理健康和身體健康之間的關(guān)系，并考慮將心理障礙的治療作為常規(guī)治療模式的補(bǔ)充。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于RAU心理因素的生物標(biāo)志物的研究仍然較少。如若能夠找到更多RAU心理因素的相關(guān)生物標(biāo)志物，學(xué)術(shù)界就可以從分子水平探討RAU的發(fā)病機(jī)制，為RAU的臨床診斷和治療提供新的依據(jù)和思路。