黃科華 顏建英 徐榕莉 羅金英 陳嫻

【摘要】 目的：探討孕婦血清糖基化終產(chǎn)物可溶性受體（sRAGE）水平變化在自發(fā)性早產(chǎn)發(fā)病中的作用及其與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)的關(guān)系。方法：選擇2019年1-12月在本院產(chǎn)科住院分娩的20例自發(fā)性早產(chǎn)孕婦作為病例組，另選取同期足月妊娠經(jīng)陰道順產(chǎn)孕婦20例作為對(duì)照組。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)孕婦血清sRAGE水平及炎性因子水平，記錄臨床相關(guān)指標(biāo)。體外分離培養(yǎng)早產(chǎn)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞并分組，分別用不同濃度sRAGE干預(yù)，應(yīng)用氧化應(yīng)激檢測(cè)試劑盒檢測(cè)干預(yù)12、24 h后各組細(xì)胞活性氧自由基（ROS）、總超氧化物歧化酶（T-SOD）含量。結(jié)果：病例組臨產(chǎn)后血清sRAGE水平低于對(duì)照組，而腫瘤壞死因子（TNF-α）水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（N）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞（NLR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。血清sRAGE水平與TNF-α、WBC、NLR、N、CRP均呈負(fù)相關(guān)（P<0.01）。添加sRAGE處理后，12 h收樣組T-SOD含量隨著sRAGE濃度升高而上升，ROS含量隨著sRAGE濃度升高而下降（P<0.05）;24 h收樣組，0.6 μg/mL的sRAGE處理后細(xì)胞樣本中的T-SOD、ROS含量與0 μg/mL的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;1.2 μg/mL的sRAGE處理后細(xì)胞樣本中的T-SOD含量上升，ROS含量下降（P<0.05）。結(jié)論：孕婦血清sRAGE水平升高是自發(fā)性早產(chǎn)的保護(hù)因素，機(jī)制與孕婦炎癥反應(yīng)及胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷有關(guān)，sRAGE對(duì)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)作用存在時(shí)間與濃度依賴性。

【關(guān)鍵詞】 早產(chǎn) 糖基化終產(chǎn)物可溶性受體 氧化應(yīng)激 炎性因子

Relationship between Serum sRAGE of Pregnant Women and Oxidative Stress and Inflammation and Roles in Preterm Labor/HUANG Kehua， YAN Jianying， XU Rongli， LUO Jinying， CHEN Xian. //Medical Innovation of China， 2021， 18（13）： 00-007

[Abstract] Objective： To explore the role of soluble receptors for advanced glycation end products （sRAGE） in pregnant women in the onset of spontaneous preterm labor and its relationship with oxidative stress and inflammation. Method： A total of 20 spontaneous preterm pregnant women who delivered in obstetrics department of our hospital from January to December 2019 were selected as the case group， 20 pregnant women with vaginal delivery during the same term pregnancy were selected as control group. Serum sRAGE levels and inflammatory factors of pregnant women were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）， and clinical related indexes were recorded. Premature placental trophoblast cells were isolated and cultured in vitro and divided into groups. The cells were treated with differences concentrations of sRAGE， respectively. The content of reactive oxygen species （ROS） and total superoxide dismutase （T-SOD） in each group were detected by the oxidative stress detection kit after 12 and 24 h intervention. Result： The level of serum sRAGE in the case group was lower than that in the control group， while the level of tumor necrosis factor （TNF-α）， white blood cell count （WBC）， neutrophil count （N）， neutrophil/lymphocyte （NLR） and C-reactive protein （CRP） in the case group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Serum sRAGE level was negatively correlated with TNF-α， WBC， NLR， N and CRP （P<0.01）. After adding sRAGE treatment， the T-SOD content in 12 h sampling group increased with the increase of sRAGE concentration， while the ROS content decreased with the increase of sRAGE concentration （P<0.05）. There were no significant differences in T-SOD and ROS contents between 0.6 μg/mL sRAGE and 0 μg/mL sRAGE in 24 h sampling group （P>0.05）. The content of T-SOD and ROS in cell samples were increased and decreased after 1.2 μg/mL sRAGE treatment （P<0.05）. Conclusion： The increase of serum sRAGE level in pregnant women is a protective factor for spontaneous preterm delivery， and the mechanism is related to the inflammatory response in pregnant women and the oxidative stress injury of placental trophoblast cells. The protective effect of sRAGE on the oxidative stress injury of placental trophoblast cells is time and concentration dependent.

[Key words] Preterm labor Soluble receptors for advanced glycation end products Oxidative stress Inflammatory factors

First-authors address： Fujian Maternity and Child Hospital， Fuzhou 350000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.13.001

早產(chǎn)（preterm labor， PTL）是導(dǎo)致圍生兒發(fā)病和死亡的重要原因。研究顯示全球約60%的早產(chǎn)發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家[1]，我國(guó)各地區(qū)早產(chǎn)的發(fā)生率達(dá)6%～10%[2]。根據(jù)早產(chǎn)的病因，可以分為醫(yī)療性早產(chǎn)和自發(fā)性早產(chǎn)，臨床中80%的早產(chǎn)為自發(fā)性。自發(fā)性早產(chǎn)是一種多因素綜合征，其具體的發(fā)病機(jī)制尚不明確。晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end-products， RAGE）能夠與許多配體結(jié)合，如晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）等，在疾病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用?？扇苄訰AGE（soluble receptors for advanced glycation end-products， sRAGE）可與RAGE競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合配體，阻斷RAGE誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，從而阻止疾病的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，孕婦血清AGEs水平升高對(duì)早產(chǎn)及早產(chǎn)胎膜早破（preterm premature rupture of membranes， PPROM）具有預(yù)測(cè)價(jià)值[3]。而sRAGE作為AGEs的競(jìng)爭(zhēng)性受體可能阻止其參與早產(chǎn)的發(fā)生發(fā)展。研究還發(fā)現(xiàn)胎盤氧化應(yīng)激（oxidative stress， OS）損傷參與自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生[4]。本研究通過檢測(cè)孕婦血清sRAGE水平變化及其與孕婦血清炎性因子、胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞OS損傷的關(guān)系而探討其對(duì)自發(fā)性早產(chǎn)的保護(hù)作用?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1-12月在福建省婦幼保健院產(chǎn)科住院分娩的孕婦40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～35歲;孕周明確、單胎、自然分娩或自然臨產(chǎn)后因產(chǎn)程異?；蛱壕狡刃衅蕦m產(chǎn)術(shù)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有內(nèi)外科合并癥和并發(fā)癥;有病理妊娠如妊娠期高血壓疾病、前置胎盤、胎盤早剝、妊娠期糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥者，以及子宮頸機(jī)能不全、多次流產(chǎn)史孕婦等。其中自發(fā)性早產(chǎn)孕婦20例作為病例組（自發(fā)性早產(chǎn)及臨產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考威廉姆斯產(chǎn)科學(xué)第25版），正常足月妊娠陰道順產(chǎn)孕婦20例作為對(duì)照組。該研究已經(jīng)福建省婦幼保健院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血清標(biāo)本采集及檢測(cè) 各組孕婦均在臨產(chǎn)后采集肘靜脈血3 mL，室溫靜置30 min后，3 000 r/min離心15 min，分離血清，置-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆?采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清sRAGE及炎性因子水平，試劑盒均購(gòu)自美國(guó)R&D公司，操作按說明書進(jìn)行，用酶標(biāo)儀在450 nm波長(zhǎng)下測(cè)定吸光度（OD值），計(jì)算樣品濃度。

1.2.2 體外細(xì)胞培養(yǎng) 取自發(fā)性早產(chǎn)臨產(chǎn)后因產(chǎn)程停滯行剖宮產(chǎn)術(shù)的無菌胎盤組織，在無菌條件下剪取蛻膜層與羊膜層之間的滋養(yǎng)細(xì)胞組織，采用胰蛋白酶消化法消化，進(jìn)行細(xì)胞分離、純化，在37 ℃、5%二氧化碳、含10%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)液中培養(yǎng)，至第3代細(xì)胞貼壁后分組，將第3代細(xì)胞分為三組，分別用含不同濃度（0、0.6、1.2 μg/mL）sRAGE（購(gòu)自proSpec公司）培養(yǎng)液孵育細(xì)胞，在添加后12、24 h收樣。分別檢測(cè)干預(yù)后滋養(yǎng)細(xì)胞活性氧自由基（reactive oxygen species， ROS）含量變化及總超氧化物歧化酶（total superoxide dismutase， T-SOD）活力變化，評(píng)估滋養(yǎng)細(xì)胞OS損傷情況，倒置熒光顯微鏡（Ti-s日本尼康）觀察細(xì)胞生長(zhǎng)狀態(tài)。每組均設(shè)3個(gè)樣本，結(jié)果取平均值。T-SOD活力計(jì)算公式

如下：÷

50%×÷相同勻漿濃度下的蛋白含量。

1.2.3 臨床相關(guān)資料記錄 各組孕婦均于入院時(shí)測(cè)定身高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI，記錄孕婦相關(guān)情況（年齡、孕產(chǎn)史、孕周、有無胎膜早破），分娩前相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、炎癥指標(biāo)、子宮頸分泌物培養(yǎng)）和新生兒出生體質(zhì)量及結(jié)局等。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組孕婦血清sRAGE及各炎性指標(biāo)，并分析其相關(guān)性，炎性指標(biāo)包括腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞（NLR）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（N）、C反應(yīng)蛋白（CRP）;比較不同濃度sRAGE干預(yù)后的滋養(yǎng)細(xì)胞中T-SOD、ROS水平變化，收集0、0.6、1.2 μg/mL sRAGE處理后胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞，檢測(cè)細(xì)胞中SOD含量，計(jì)算得出T-SOD變化;收集0、0.6、1.2 μg/mL的sRAGE處理后的胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞，檢測(cè)細(xì)胞中ROS含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析和Spearman相關(guān)分析法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦一般資料比較 病例組孕周28～36周，對(duì)照組孕周38～41周。兩組孕婦的年齡、既往產(chǎn)次、分娩孕周、子宮頸分泌物培養(yǎng)陽(yáng)性比例、早產(chǎn)史、胎膜早破比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。病例組入院BMI、分娩孕周均小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組孕婦血清sRAGE及各炎性指標(biāo)比較及相關(guān)性分析 病例組臨產(chǎn)后血清sRAGE水平低于對(duì)照組，而TNF-α水平、WBC、N、NLR、CRP均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

血清sRAGE水平與TNF-α、WBC、NLR、N、CRP均呈負(fù)相關(guān)（P<0.01），見表3。

2.3 sRAGE對(duì)體外培養(yǎng)早產(chǎn)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞形態(tài)學(xué)影響 經(jīng)0、0.6、1.2 μg/mL的sRAGE處理早產(chǎn)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞，細(xì)胞生長(zhǎng)情況如圖1所示。

2.4 不同濃度sRAGE干預(yù)后的滋養(yǎng)細(xì)胞中T-SOD、ROS水平變化比較 添加sRAGE處理后，12 h收樣組T-SOD含量隨著sRAGE濃度升高而上升，ROS含量隨著sRAGE濃度升高而下降（P<0.05）;24 h收樣組，0.6 μg/mL的sRAGE處理后細(xì)胞樣本中的T-SOD、ROS含量與0 μg/mL的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;1.2 μg/mL的sRAGE處理后細(xì)胞樣本中的T-SOD含量上升，ROS含量下降（P<0.05）。見表4。

3 討論

3.1 sRAGE的特點(diǎn)及其與早產(chǎn)的關(guān)系 RAGE屬于免疫球蛋白超家族的成員，能夠與多種配體作用，包括晚期糖基化終產(chǎn)物AGEs、S100蛋白家族的多個(gè)成員以及高遷移率族蛋白1（high mobility group box-1 protein， HMGB1）[5-6]，從而啟動(dòng)多條信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂，參與糖尿病、高血壓、早產(chǎn)和腫瘤等疾病的發(fā)生和發(fā)展。sRAGE是由RAGE mRNA選擇性剪接產(chǎn)生，能與RAGE競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合配體，阻斷RAGE誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，并減少通過RAGE介導(dǎo)的病理效應(yīng)。本研究顯示，病例組臨產(chǎn)后血清sRAGE水平低于對(duì)照組（P<0.05），提示sRAGE水平降低與早產(chǎn)發(fā)病有關(guān)。這與既往研究結(jié)果一致，Rafa等[7]研究顯示孕婦sRAGE血漿水平升高對(duì)早產(chǎn)可能具有保護(hù)作用，且sRAGE血漿水平可作為先兆早產(chǎn)預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)，其高值可作為預(yù)后良好的一個(gè)影響因素。Baumbusch等[8]研究發(fā)現(xiàn)sRAGE可能對(duì)抗HMGB1-RAGE系統(tǒng)激活所致的胎膜早破早產(chǎn)的發(fā)生。

然而，sRAGE在自發(fā)性早產(chǎn)的保護(hù)中如何發(fā)揮作用，與RAGE的作用機(jī)制密切相關(guān)。在細(xì)胞中，RAGE與配體結(jié)合后的作用機(jī)制可能包括：（1）激活分裂原激活的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase， MAPK）家族的成員，使其磷酸化活化水平升高進(jìn)而參與病理生理過程等;（2）也可激活NADPH氧化酶引起ROS產(chǎn)生增多，一方面可直接損害細(xì)胞內(nèi)的一些蛋白質(zhì)、DNA和脂質(zhì)等;也可誘發(fā)膜的超氧化，使維持離子穩(wěn)態(tài)的膜蛋白功能受損，導(dǎo)致細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、功能、代謝異常，甚至細(xì)胞死亡。另一方面，ROS最終促使核因子κB（nuclear factor-κB， NF-κB）轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，從而調(diào)節(jié)目的基因如TNF-α、白介素-6（interleukin-6， IL-6）等的表達(dá)，這些細(xì)胞因子可以導(dǎo)致胎膜早破、早產(chǎn)、新生兒神經(jīng)損傷、腦癱、壞死性小腸結(jié)腸炎等。有研究顯示，循環(huán)中的sRAGE不但可以捕獲RAGE配體，阻斷RAGE的效應(yīng)，從而對(duì)相關(guān)疾病的預(yù)防和治療起保護(hù)作用。還能反映組織RAGE的表達(dá)和靶器官損傷的嚴(yán)重程度，也就是說sRAGE可能是一種能反映組織損傷的生物標(biāo)志物，也可以是一種保護(hù)損傷的標(biāo)志物，這可能取決于疾病類型。本研究結(jié)果提示sRAGE可能是早產(chǎn)起保護(hù)作用的標(biāo)記物，其是否與母嬰靶器官損傷有關(guān)仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.2 sRAGE與炎癥反應(yīng)的關(guān)系及其在早產(chǎn)發(fā)病中的作用 目前研究認(rèn)為感染是自發(fā)性早產(chǎn)的主要原因，占25%～40%，尤其是那些處于可存活胎齡的病例[9]。即使在產(chǎn)前無法檢測(cè)到顯性感染，也可能存在局部組織水平的炎癥。本研究顯示病例組血清炎性因子水平（TNF-α、NLR、WBC、CRP）均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），驗(yàn)證了以上結(jié)論。細(xì)菌的宮內(nèi)定植與致病性感染可能增加炎癥趨化因子和細(xì)胞因子，導(dǎo)致局部組織水平的炎癥反應(yīng)，開始信號(hào)級(jí)聯(lián)和功能性黃體酮戒斷，觸發(fā)分娩。Ozel等[10]通過比較PPROM和先兆早產(chǎn)（TPL）的女性外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)，亦發(fā)現(xiàn)較高的NLR值可以作為一種經(jīng)濟(jì)有效的方法來預(yù)測(cè)PPROM，以及可預(yù)測(cè)早產(chǎn)孕婦的不良結(jié)局如新生兒敗血癥等。且研究發(fā)現(xiàn)TNF-α亦是一種促炎細(xì)胞因子，局部使用TNF-α可以刺激子宮頸成熟[11]，還可通過調(diào)節(jié)COX-2等參與自發(fā)性早產(chǎn)時(shí)PG的合成與調(diào)節(jié)，與自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。此外，無菌羊膜內(nèi)炎癥也是自發(fā)性早產(chǎn)的重要病因。且最近研究羊水質(zhì)譜分析結(jié)果顯示羊膜腔感染和羊膜腔無菌性炎癥的早產(chǎn)孕婦羊水中前列腺素的濃度均高于無炎癥早產(chǎn)孕婦[12]，且羊膜腔感染者羊水中PGE2及PGF2α水平高于無菌性炎癥者，提示前列腺素檢測(cè)可以用于羊膜腔感染及無菌性炎癥早產(chǎn)的鑒別。

RAGE可以誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子、趨化因子以及嗜中性白細(xì)胞趨化性的產(chǎn)生，其方式可能被sRAGE抑制或刺激。本研究顯示孕婦血清sRAGE與TNF-α、NLR、WBC、CRP水平均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），提示sRAGE水平升高，可能抑制炎癥反應(yīng)，從而在早產(chǎn)的發(fā)病起保護(hù)作用。既往研究發(fā)現(xiàn)羊水中sRAGE濃度的下降與絨毛膜羊膜炎的存在顯著相關(guān)[13]，且孕婦產(chǎn)前血清sRAGE水平以及產(chǎn)后臍帶血清sRAGE水平（尤其是后者）均與新生兒敗血癥的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。說明sRAGE不僅對(duì)母體的炎癥反應(yīng)起保護(hù)作用，還與可能成為新生兒不良結(jié)局的生物標(biāo)記物。而且已有相關(guān)研究探討了sRAGE在早產(chǎn)保護(hù)中的作用機(jī)制，如最近研究證實(shí)了RAGE-HMGB1-P38MAPK系統(tǒng)是炎癥誘導(dǎo)的自發(fā)性早產(chǎn)的積極參與者[14]，可能也是早產(chǎn)胎膜早破的積極參與者。亦有研究顯示早產(chǎn)孕婦母胎界面的炎癥因子異常表達(dá)可能通過JNK、PI3K或ERK信號(hào)通路介導(dǎo)胎膜過度炎癥反應(yīng)[15]，說明sRAGE對(duì)早產(chǎn)的保護(hù)作用可能與MAPKs（包括P38MAPK、ERK、JNK三條通路）介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。最近Wang等[16]體外研究證實(shí)了外源性sRAGE可通過ERK-（AP-1）通路降低PCOS患者炎癥因子水平。

本研究中相關(guān)性分析顯示在TNF-α、NLR、N、WBC、CRP多個(gè)炎性因子中，孕婦血清sRAGE水平與CRP及NLR的相關(guān)系數(shù)絕對(duì)值較其他因子的相關(guān)系數(shù)更接近1，說明血清sRAGE與CRP及NLR的相關(guān)性較其他炎性因子更強(qiáng)。NLR表示炎癥激活因子與炎癥調(diào)節(jié)因子的平衡狀態(tài)，NLR值越大說明失衡越明顯。既往研究顯示CRP、WBC、NLR均可作為胎盤炎癥反應(yīng)的生物標(biāo)記物[17]，但NLR較其他兩者預(yù)測(cè)早產(chǎn)的準(zhǔn)確性更高，且NLR和CRP同時(shí)升高較其中一者單獨(dú)升高更能預(yù)測(cè)近期早產(chǎn)的發(fā)生。且相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)NLR對(duì)子宮頸環(huán)扎術(shù)后孕婦無論是存在羊膜腔感染還是全身亞臨床炎癥都具有獨(dú)立的預(yù)測(cè)價(jià)值[18]，尤其與32周前的早產(chǎn)顯著相關(guān)。相對(duì)于TNF-α等而言，CRP及NLR檢測(cè)成本較低，在臨床更易監(jiān)測(cè)。本研究提示sRAGE對(duì)自發(fā)性早產(chǎn)中炎癥的抑制作用可通過檢測(cè)NLR、CRP的水平來監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)，也就是說NLR及CRP等炎癥因子的血清水平越高，反映出sRAGE對(duì)早產(chǎn)的保護(hù)作用越弱。

3.3 sRAGE與OS的關(guān)系及其在早產(chǎn)發(fā)病中的作

用 炎癥被證明是自發(fā)性早產(chǎn)的重要病因，研究發(fā)現(xiàn)該過程與OS密切相關(guān)。OS是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態(tài)，傾向于氧化，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，蛋白酶分泌增加。有報(bào)道顯示早產(chǎn)孕婦母胎界面存在氧化還原系統(tǒng)的失衡，但確切機(jī)制尚不清楚。Menon[4]研究發(fā)現(xiàn)分娩發(fā)動(dòng)不是OS單獨(dú)介導(dǎo)，而是由OS引起的宮內(nèi)組織損傷，特別是胎盤胎膜損傷。宮內(nèi)氧化應(yīng)激積累可加速衰老并促進(jìn)細(xì)胞周期循環(huán)到上皮至間充質(zhì)（epithelial to mesenchymal， EMT）的終態(tài)，從而導(dǎo)致炎癥累積，降解基質(zhì)并破壞膜功能，炎癥介質(zhì)傳播至孕婦子宮組織，觸發(fā)分娩[19]。研究還發(fā)現(xiàn)OS與自噬交叉作用，參與早產(chǎn)的發(fā)生[20]。在妊娠早期，在自噬誘導(dǎo)的低氧和營(yíng)養(yǎng)環(huán)境中維持胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞功能，若對(duì)ROS-自噬軸的調(diào)節(jié)不足導(dǎo)致自噬活性異常，并導(dǎo)致胎盤相關(guān)疾病如子癇前期和胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限等。若出現(xiàn)高水平的ROS，且未能誘導(dǎo)相應(yīng)的自噬增加，將導(dǎo)致早產(chǎn)和分娩的觸發(fā)。

氧化與抗氧化平衡的破壞是細(xì)胞損傷的主要原因，失衡狀態(tài)下過度的ROS活性狀態(tài)與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。而SOD是生物體內(nèi)重要的抗氧化酶，是機(jī)體內(nèi)ROS的自然天敵，其可對(duì)抗因氧自由基對(duì)細(xì)胞造成的損害，復(fù)原因自由基對(duì)細(xì)胞造成的傷害。有研究顯示SOD在抗胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞OS方面起著重要作用[21]。本研究通過體外培養(yǎng)早產(chǎn)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞，用不同濃度外源性sRAGE干預(yù)滋養(yǎng)細(xì)胞后，檢測(cè)細(xì)胞中T-SOD升高，ROS水平降低，證實(shí)了sRAGE對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞OS損傷有保護(hù)作用。且研究顯示較低濃度的sRAGE干預(yù)后其保護(hù)作用在干預(yù)后12 h內(nèi)較明顯，至24 h逐漸減弱，而較高濃度的sRAGE干預(yù)后該保護(hù)作用延長(zhǎng)至24 h后仍較明顯。說明外源性sRAGE對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞OS損傷的保護(hù)作用存在濃度與時(shí)間依賴性。有學(xué)者對(duì)糖尿病患者研究得出了相似的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)sRAGE在OS和抗氧化劑防御平衡中起重要作用[22]。該抗氧化過程可能與抑制過度炎癥反應(yīng)及防止細(xì)胞衰老、死亡有關(guān)[23]，亦與自身免疫關(guān)系密切[24]，但具體機(jī)制尚不清楚。

總之，本研究顯示早產(chǎn)孕婦血清sRAGE水平明顯低于足月產(chǎn)孕婦，說明sRAGE水平升高對(duì)早產(chǎn)發(fā)病可能存在保護(hù)作用。且血清sRAGE水平與血炎性因子水平呈負(fù)相關(guān)，提示該保護(hù)作用與對(duì)抗炎癥反應(yīng)有關(guān)，而且研究顯示在各炎癥因子中，NLR水平、CRP水平與sRAGE相關(guān)性更明顯，更能反映sRAGE的保護(hù)程度，該兩項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)方便，易于在臨床推廣。該研究還發(fā)現(xiàn)sRAGE對(duì)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的OS損傷具有保護(hù)作用，該作用存在時(shí)間及濃度依賴性，早產(chǎn)患者炎癥反應(yīng)與OS損傷之間關(guān)系密切，互相影響。因此，推測(cè)sRAGE有望成為自發(fā)性早產(chǎn)的保護(hù)劑，但有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

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（收稿日期：2021-03-17） （本文編輯：姬思雨）