彭斯聰，田娟，夏世文，張漪

(湖北省婦幼保健院，湖北武漢 430070)

新生兒甲狀腺功能亢進(jìn)癥(簡(jiǎn)稱甲亢)為一種新生兒罕見(jiàn)病，發(fā)病率為1/50 000～1/25 000[1]，多繼發(fā)于母親妊娠前或妊娠期患甲狀腺自身免疫性疾病(85%～90%為Graves病)，通過(guò)胎盤傳遞促甲狀腺激素受體抗體(thyrotrophin receptor antibody，TRAb)給胎兒所致，所生新生兒甲亢的發(fā)病率為1%～5%，需要長(zhǎng)期抗甲狀腺藥物(antithyroid drugs，ATDs)治療的孕婦所生新生兒甲亢的發(fā)生率可達(dá)22%[2-3]。目前國(guó)內(nèi)報(bào)道的新生兒甲亢病例僅50余例，由于該病臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，臨床醫(yī)師對(duì)該病缺乏了解，容易漏診或誤診?，F(xiàn)將湖北省婦幼保健院新生兒科2013年6月至2020年1月確診的6例患兒臨床資料報(bào)告如下，旨在加強(qiáng)對(duì)新生兒甲亢早期診斷和治療的認(rèn)識(shí)。

1 一般資料

1.1 病例介紹

6例患兒均為適于胎齡兒，母親有孕前或孕期甲狀腺疾病及治療史，見(jiàn)表1?；純阂蛐律鷥悍窝?、新生兒窒息、胎糞吸入綜合征或早產(chǎn)等入院，日齡7～15 d出現(xiàn)甲亢癥狀，其中心率增快和呼吸急促常見(jiàn)，另有2例并發(fā)心力衰竭，2例并發(fā)肺動(dòng)脈高壓；1例以呼吸道分泌物增多為突出表現(xiàn)，曾誤診為“氣管食管瘺”，且并發(fā)甲亢危象，見(jiàn)表2。6例患兒甲狀腺功能見(jiàn)表3，其中3例伴TRAb顯著升高，以抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)為著。

表1 6例患兒圍產(chǎn)期情況及母親甲狀腺病史

表2 6例患兒臨床表現(xiàn)

表3 6例患兒甲狀腺功能檢查

1.2 新生兒甲亢的診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)母親有自身免疫性甲狀腺疾病(尤其是甲亢)病史。(2)新生兒有典型癥狀、體征：興奮，易激惹，震顫；皮膚潮紅，出汗；食欲亢進(jìn)，可伴嘔吐腹瀉，體質(zhì)量增長(zhǎng)不理想；喜睜眼，眶周水腫，眼瞼攣縮，可有突眼；可有甲狀腺腫；心率和呼吸增快，高血壓，肝脾增大等。重癥可出現(xiàn)發(fā)熱，心律不齊，心力衰竭和黃疸，肝衰竭，凝血障礙等。(3)配合實(shí)驗(yàn)室檢查：血清T3、T4增高，TSH降低[4]。6例患兒均符合新生兒甲亢的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 治療及轉(zhuǎn)歸

6例患兒經(jīng)甲巰咪唑(methimazole，MMI)1.0～1.5 mg/(kg·d)治療甲亢，普萘洛爾1～2 mg/(kg·d)治療心率增快，住院6～38 d帶藥出院。其中5例為暫時(shí)性甲亢，隨訪至2月齡時(shí)停藥；1例為持續(xù)性甲亢，8月齡時(shí)仍有甲狀腺功能異常，伴發(fā)育落后、髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良、骨齡超前，2歲4個(gè)月時(shí)甲狀腺功能恢復(fù)正常停藥。

2 討論

2.1 新生兒甲亢的早期識(shí)別

新生兒甲亢多在生后24 h至數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)癥狀，通常為日齡10 d[7]，臨床表現(xiàn)有：高血壓、心動(dòng)過(guò)速、肺動(dòng)脈高壓，呼吸急促，煩躁、肌震顫、喜睜眼、入睡困難、擁抱反射活躍，高代謝表現(xiàn)如大便次數(shù)增多、出汗、潮紅等[11-13]。是否發(fā)病及發(fā)病時(shí)間取決于：(1)母體循環(huán)中兩種TRAb(刺激性和抑制性)的比例；(2)新生兒對(duì)兩種TRAb及ATDs的清除率[8-9]。母親妊娠期血清TRAb水平與新生兒甲亢發(fā)病率及嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，因此推薦孕期監(jiān)測(cè)TRAb以便早期識(shí)別胎兒/新生兒甲亢。妊娠期一線ATDs如丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)和MMI，作用時(shí)間分別為24 h和72 h，因此推薦高危兒在生后1 d和3 d進(jìn)行甲狀腺功能初篩[10]。本組6例患兒母親孕期均未監(jiān)測(cè)TRAb，新生兒生后甲狀腺功能初篩的時(shí)間偏晚(日齡6～15 d)，加之新生兒甲亢早期缺乏特異性癥狀，未能早期診斷，今后臨床工作中需改進(jìn)。國(guó)內(nèi)推薦從孕20～24周開始，無(wú)論是否經(jīng)過(guò)有效治療，既往患Graves病或曾分娩過(guò)甲亢新生兒的孕婦均應(yīng)監(jiān)測(cè)TRAb[1]。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)2016年指南推薦Graves病患者妊娠早期檢測(cè)TRAb，升高者分別于妊娠18～22周和30～34周復(fù)查，若TRAb≥5 IU/L或>參考值上限 3倍，則發(fā)生胎兒/新生兒甲亢的風(fēng)險(xiǎn)大[5]。推薦TRAb陽(yáng)性的孕婦進(jìn)行胎兒甲狀腺超聲檢查，進(jìn)一步評(píng)估胎兒甲狀腺功能[6]。因此，對(duì)有甲狀腺病史的高危孕產(chǎn)婦，應(yīng)盡早檢測(cè)新生兒的甲狀腺功能及血清TRAb，密切觀察有無(wú)甲亢的早期癥狀，是早期診斷的關(guān)鍵。

2.2 新生兒甲亢的治療

由于新生兒期的特殊性，延誤診治可能影響新生兒體格生長(zhǎng)及神經(jīng)發(fā)育。有臨床癥狀的新生兒甲亢應(yīng)早期應(yīng)用ATDs，首選MMI，PTU僅可短期應(yīng)用于甲亢危象或?qū)MI有嚴(yán)重不良反應(yīng)者。本文例4因合并甲亢危象先予PTU治療后改為MMI，其余均予MMI治療。此外，普萘洛爾1～2 mg/(kg·d)，bid，可降低心率及減少外周T4向T3轉(zhuǎn)化，尤其適用于伴心率增快者。本文例6僅予普萘洛爾治療即改善了甲亢癥狀，而其余病例給予ATDs 1～3 d心率無(wú)明顯下降，加用普萘洛爾后心率下降明顯。對(duì)合并呼吸、心力衰竭者，應(yīng)予呼吸及循環(huán)支持，可短期使用糖皮質(zhì)激素[氫化可的松2.5～10 mg/(kg·d)，tid；潑尼松1～2 mg/(kg·d)，bid]，以減少T4合成及外周T4向T3轉(zhuǎn)化[14]。重癥患兒可予靜脈注射丙種球蛋白(1 g/kg，連用2 d)[12]。本文例4予有創(chuàng)通氣、糖皮質(zhì)激素及丙種球蛋白治療，方得以控制甲亢危象。在營(yíng)養(yǎng)支持方面，治療新生兒甲亢時(shí)還應(yīng)保證足夠的熱量供應(yīng)，本研究中6例患兒確診后均予高熱卡營(yíng)養(yǎng)160～180 kcal/(kg·d)，4例出院體質(zhì)量較起病時(shí)增長(zhǎng)。新生兒甲亢使用ATDs的平均療程為1～3個(gè)月，治療初期應(yīng)每1～2周復(fù)查甲狀腺功能，從而調(diào)整藥物劑量，癥狀隨TRAb濃度降低逐漸消失，TRAb陰性時(shí)即可停藥[14]。

2.3 預(yù)后和隨訪

妊娠合并甲亢者代謝亢進(jìn)，神經(jīng)和肌肉興奮性增加，可導(dǎo)致宮縮及血管痙攣，影響胎盤發(fā)育，造成胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、低出生體質(zhì)量、早產(chǎn)、窒息甚至死胎或流產(chǎn)。本研究中1例母親有2次自然流產(chǎn)史，4例為早產(chǎn)，4例發(fā)生宮內(nèi)窘迫及窒息，提示母親甲狀腺疾病可導(dǎo)致新生兒/胎兒并發(fā)癥。新生兒甲亢以暫時(shí)性多見(jiàn)，常為自限性，3～12周自然緩解。并發(fā)甲亢危象者病死率可達(dá)15%～20%[2]。持續(xù)性者罕見(jiàn)，多為TSHR、GNAS等基因突變所致，可呈顯性遺傳或新發(fā)突變[15-16]。本文中僅例4為持續(xù)性甲亢，8月齡時(shí)甲狀腺功能仍異常，并存在發(fā)育落后、髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良、骨齡超前等后遺癥，2歲 4個(gè)月時(shí)甲狀腺功能才恢復(fù)正常；其余5例考慮為暫時(shí)性甲亢，2月齡時(shí)甲狀腺功能已恢復(fù)正常，無(wú)后遺癥。故甲亢患兒出院后應(yīng)定期隨訪，評(píng)估體格和神經(jīng)發(fā)育。

綜上所述，新生兒甲亢涉及婦科、產(chǎn)科和新生兒科，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)有甲狀腺病史婦女的妊娠期甲狀腺功能和TRAb，以評(píng)估新生兒甲亢的患病風(fēng)險(xiǎn)。高危兒生后應(yīng)及時(shí)進(jìn)行甲狀腺功能初篩，以便臨床癥狀加重之前早期診斷及治療，避免發(fā)展為甲亢危象及遺留嚴(yán)重后遺癥。