彭琨，周崇高，夏仁鵬，趙凡，馬體棟，李碧香

(湖南省兒童醫(yī)院，湖南長(zhǎng)沙 410007)

膽道閉鎖是一種兒童膽管阻塞性疾病，包括先天性和后天性[1]。目前，大多數(shù)嬰兒膽道閉鎖的原因尚不清楚，可能與早期膽管發(fā)育缺陷、病毒感染和自身免疫有關(guān)。先天性膽道閉鎖與某些基因有關(guān)，而后天性膽道閉鎖是由自身免疫性炎癥反應(yīng)引起，例如出生后不久的肝臟病毒感染[2]。肝外膽道閉鎖有三種主要類型：Ⅰ型—閉鎖僅限于膽總管；Ⅱ型—肝總管閉鎖；Ⅲ型—肝門區(qū)膽管閉鎖[3-4]。膽道閉鎖的初期癥狀與新生兒黃疸難以區(qū)分，出生后1～6周其癥狀開(kāi)始顯現(xiàn)?；加心懙篱]鎖的嬰兒容易發(fā)展為進(jìn)行性膽汁淤積，當(dāng)肝臟不能通過(guò)膽汁形式排出膽紅素時(shí)，膽紅素開(kāi)始在血液中積聚并引起相應(yīng)的癥狀。這些癥狀包括皮膚發(fā)黃、發(fā)癢、營(yíng)養(yǎng)吸收不良、尿液變黑、腹部腫脹等。如果不及時(shí)治療，膽道閉鎖可導(dǎo)致患兒肝功能衰竭甚至死亡[5-6]。目前，膽道閉鎖的治療方法大多為手術(shù)治療，例如肝門空腸吻合術(shù)(Kasai手術(shù))和肝移植。肝門空腸吻合術(shù)治療主要以保留和挽救原生肝臟、恢復(fù)膽汁流量和降低黃疸水平為目的，手術(shù)可以有效緩解黃疸并阻止肝纖維化[7]。研究顯示，Kasai手術(shù)可將50%～55%的嬰兒膽紅素水平降至正常值，使40%～50%的患兒得以保留肝臟[8]。茵梔黃口服液是一種具有清熱解毒、調(diào)節(jié)免疫、保肝利膽、利濕退黃等作用的中成藥，并且在治療慢性肝炎或重癥肝炎方面也具有較好的效果[9]。然而，其在膽道閉鎖治療中的療效尚不明確。因此，本研究應(yīng)用茵梔黃口服液輔助肝門空腸吻合術(shù)治療膽道閉鎖新生兒，以期為膽道閉鎖的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年3月至2018年1月我院收治并結(jié)合《小兒肝膽外科學(xué)》膽道閉鎖的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診的膽道閉鎖患兒120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為膽道閉鎖且可應(yīng)用肝門空腸吻合術(shù)；(2)首次接受膽道閉鎖治療；(3)無(wú)其他心血管、腎臟、內(nèi)分泌、血液等系統(tǒng)嚴(yán)重功能異常；(4)病例資料完整且監(jiān)護(hù)人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有其他嚴(yán)重疾??；(2)無(wú)法定期復(fù)查；(3)監(jiān)護(hù)人未簽訂知情同意書(shū)。本研究共收治275例膽道閉鎖患兒，其中120例符合納入標(biāo)準(zhǔn)。120例患兒中男63例，女57例，年齡14～132(76.50±13.25)d。按隨機(jī)字母表法分為觀察組和對(duì)照組各60例。所有患兒均隨訪1年，本研究無(wú)隨訪期死亡和失訪的病例。兩組患兒一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組膽道閉鎖新生兒一般資料比較

1.2 治療方法

兩組患兒均行肝門空腸吻合術(shù)治療[10]。觀察組患兒從術(shù)后第2天開(kāi)始每日口服茵梔黃口服液(每支10 mL)，每次口服5 mL，每日3次，連用5 d為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程后停藥1周，然后根據(jù)患兒病情調(diào)整藥物用量。

兩組患兒術(shù)后均按照30 mg/kg給予靜脈滴注美羅培南，每天3次，2周后改為靜脈滴注30 mg/kg的頭孢哌酮/舒巴坦鈉，每天3次，滴注2周。出院后適當(dāng)給予營(yíng)養(yǎng)支持或補(bǔ)充脂溶性維生素，或口服枯草桿菌二聯(lián)活菌調(diào)節(jié)腸道菌群。每3個(gè)月復(fù)查，隨訪時(shí)間為1年。

1.3 療效評(píng)價(jià)

參考文獻(xiàn)[11]所述方法，分別在治療1年后根據(jù)患兒主要癥狀及體征進(jìn)行療效判定。顯效：患兒恢復(fù)明顯，無(wú)黃疸或肝功能異常(總膽紅素<21 μmol/L，直接膽紅素<7.32 μmol/L，間接膽紅素<13.68 μmol/L)，無(wú)肝脾增大以及門脈高壓。有效：患兒癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)，未見(jiàn)黃疸或門脈高壓，但伴有輕度肝脾增大，肝功能尚未完全恢復(fù)。無(wú)效：患兒癥狀和體征未見(jiàn)明顯改善，伴有肝硬化、黃疸、門脈高壓、肝脾增大明顯?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

分別檢測(cè)兩組患兒術(shù)前和術(shù)后1年時(shí)的血生化指標(biāo)、肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)及細(xì)胞因子水平。血生化指標(biāo)：總膽紅素(TBIL)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)。肝纖維化指標(biāo)：層黏連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)。細(xì)胞因子：白細(xì)胞介素- 18 (IL-18)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)。此外，每 3個(gè)月復(fù)查并記錄患兒的術(shù)后不良反應(yīng)，隨訪時(shí)間為 1年，隨訪期間無(wú)死亡病例或失訪病例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒療效比較

治療1年后，觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.675，P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒臨床療效比較

2.2 兩組患兒手術(shù)前后的血生化指標(biāo)變化

兩組患兒手術(shù)1年后的TBIL、AST和ALT水平均較術(shù)前降低(P<0.05)。此外，觀察組的TBIL、AST和ALT水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒手術(shù)前后的血生化指標(biāo)水平比較

2.3 兩組患兒手術(shù)前后的肝纖維化指標(biāo)比較

兩組患兒手術(shù)1年后的LN、HA、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平均較術(shù)前降低(P<0.05)，觀察組的LN、HA、PC-Ⅲ和 Ⅳ-C 水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒手術(shù)前后的肝纖維化指標(biāo)比較 mg/mL

2.4 兩組患兒手術(shù)前后的細(xì)胞因子指標(biāo)比較

兩組患兒手術(shù)1年后的IL-18、TNF-α和TGF-β水平均較術(shù)前降低(P<0.05)，觀察組的IL-18、TNF-α和TGF-β水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患兒手術(shù)前后的細(xì)胞因子水平比較

2.5 兩組患兒術(shù)后不良反應(yīng)比較

兩組患兒肝門空腸吻合術(shù)后的不良反應(yīng)主要包括膽管炎、發(fā)熱、皮疹、大便增多和傷口感染，觀察組(58.33%)和對(duì)照組(65.00%)的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.564，P=0.453)，見(jiàn)表6。

表6 兩組患兒術(shù)后不良反應(yīng)比較

3 討論

近年來(lái)，肝門空腸吻合術(shù)(Kasai手術(shù))已經(jīng)成為膽道閉鎖新生兒的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。雖然肝門空腸吻合術(shù)可顯著改善患兒預(yù)后，但許多患兒術(shù)后仍會(huì)發(fā)生膽管破壞及肝纖維化，導(dǎo)致需在其生命后期進(jìn)行肝移植[12-13]。因此，急需要探討新的治療方案或肝門空腸吻合術(shù)的輔助治療方案來(lái)提高膽道閉鎖新生兒的預(yù)后及生存率。

茵梔黃口服液是一種根據(jù)茵陳蒿湯和茵梔黃注射液改劑型制成的中成藥，主要由茵陳蒿、金銀花、黃芩、梔子等中藥組成[14]。茵陳蒿中含有茵陳酮和β-葡萄糖醛酸苷酶抑制劑，具有清熱解毒、抗病毒、抗感染、保肝利膽等功效，同時(shí)具有促進(jìn)膽汁酸分泌、增加膽酸和膽紅素排泄的作用，在治療黃疸方面具有突出的療效[15]。金銀花中含有豐富的綠原酸類化合物，具有消炎解暑、利膽排毒、促進(jìn)腸蠕動(dòng)等功效[16]。黃芩中含有大量黃芩苷，具有抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)和促進(jìn)膽囊收縮的作用。此外，黃芩中的酚羥基具有提高超氧化物歧化酶活性和谷胱甘肽水平的作用，具有較好的抗氧化作用，因此黃芩具有利膽、保肝、消炎、安胎等功效[17]。梔子提取物中含有豐富的梔子苷及其他藥效成分，具有涼血解毒、保肝利膽、抗炎鎮(zhèn)痛、促進(jìn)膽汁分泌、活血化瘀等作用[18]。因此，茵梔黃口服液中的成分均具有較好的保肝利膽作用，在治療膽道閉鎖方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值，然而，目前相關(guān)研究鮮見(jiàn)報(bào)道。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，茵梔黃口服液可提高大鼠肝臟葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性，并且可促進(jìn)膽紅素排泄，降低膽紅素水平[19]。有研究顯示，茵梔黃口服液可抑制氧化應(yīng)激并調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，具有保護(hù)免疫性肝損傷的作用[20]。另外，多項(xiàng)研究均報(bào)道茵梔黃口服液在新生兒高膽紅素血癥中具有較好的治療效果[21]。在本研究中，茵梔黃口服液聯(lián)合肝門空腸吻合術(shù)治療膽道閉鎖新生兒的有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，表明茵梔黃口服液在輔助治療膽道閉鎖方面具有較好的療效。

TBIL是評(píng)價(jià)肝功能的重要指標(biāo)，TBIL水平越高表示膽管受壓引起了排泄障礙，并且伴隨肝功能衰退[22]。AST和ALT的異常升高可以反映急性肝細(xì)胞損傷，并且水平越高表示肝細(xì)胞損害越嚴(yán)重[23]。本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后的TBIL、AST和ALT水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明茵梔黃口服液發(fā)揮了較好的保護(hù)肝膽的作用。LN、HA、PC-Ⅲ和 Ⅳ-C 是常用的診斷肝纖維化的標(biāo)志物[24]，本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組的LN、HA、PC-Ⅲ和 Ⅳ-C 水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明茵梔黃口服液輔助治療可以有效防止患兒術(shù)后肝纖維化的發(fā)生。有研究報(bào)道，膽道閉鎖患者的IL-18和TGF-β水平顯著升高，并且與肝細(xì)胞凋亡和炎癥免疫反應(yīng)有關(guān)[25-26]。TNF-α可抑制肝臟細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而導(dǎo)致其在肝臟組織中的過(guò)度沉積并發(fā)生肝纖維化[27]。在本研究中，觀察組的IL-18、TNF-α和TGF-β水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，推測(cè)茵梔黃口服液可減少細(xì)胞因子釋放并抑制肝纖維化，并且可能有助于改善患兒的免疫功能和肝膽功能。此外，本研究中兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明茵梔黃口服液具有較好的安全性。

綜上所述，本研究表明，與肝門空腸吻合術(shù)單獨(dú)治療相比，茵梔黃口服液聯(lián)合肝門空腸吻合術(shù)治療膽道閉鎖新生兒的療效更好，并且可有效保護(hù)肝膽。其作用機(jī)制可能與抑制肝纖維化及提高免疫功能和肝膽功能有關(guān)，具有較好的應(yīng)用前景。