李恒震 王帥 蔡新生 高建喆

摘要 目的：評估以參芪為主的扶正方及中成藥配合化療藥物治療惡性腫瘤的療效。方法：通過計算機檢索國家知識基礎設施數(shù)據(jù)庫（簡稱中國知網(wǎng)，China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（簡稱維普資訊，Chinese Citation Database，CCD）、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫（簡稱萬方數(shù)據(jù)庫，China Science Periodical Database，CSPD）等國內(nèi)數(shù)據(jù)庫以及PubMed、OVID、EmBase等國外數(shù)據(jù)庫，查找有關以參芪為主的扶正方治療惡性腫瘤的隨機對照試驗的中英文文獻，檢索時間為2015年10月到2020年3月。使用RevMan5.3軟件對挑選出的文獻提取相關數(shù)據(jù)，針對扶正方的療效進行數(shù)據(jù)分析，比較觀察組與對照組差異。結果：納入18篇文獻，共計1 724例患者，結果顯示觀察組療效優(yōu)于對照組（RR=1.46，95%CI：1.35～1.59，P<0.000 01）。結論：以參芪為主的扶正方配合化療治療惡性腫瘤能夠抑制腫瘤生長、增強免疫功能、提高生命質(zhì)量、減少不良反應發(fā)生率。

關鍵詞 扶正;黃芪;人參;惡性腫瘤;免疫功能;生命質(zhì)量;中醫(yī);化療;Meta分析

Therapeutic Effect of Fuzheng Formula Mainly Containing Shenqi on Malignant Tumor：A Meta-analysis

LI Hengzhen1，WANG Shuai2，CAI Xinsheng1，GAO Jianzhe1

（1 Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250355，China; 2 Weifang Traditional

Chinese Hospital of Shandong Province，Weifang 261000，China）

Abstract Objective：To evaluate the efficacy of ShenQi Fuzheng Formula and Chinese patent medicine combined with chemotherapy drugs in the treatment of malignance cancer.Methods：Through computer search of domestic databases such as CNKI，VIP database，Wanfang database and foreign databases such as PubMed，OVID，EmBase，etc.，we searched for Chinese and English literature on randomized controlled trials of Shenqi-based Fuzheng Formula in the treatment of malignant tumors.The retrieval time was nearly 5 years.RevMan5.3 software was used to extract relevant data from selected documents，to analyze the efficacy of Fuzheng Formula，and to compare the differences between the test group and the control group.Results：A total of 18 papers were included，totaling 1 724 patients.The results showed that the test group was superior to the control group in the whole course of treatment of malignant tumors [RR=1.46，95%CI（1.35～1.59），P<0.000 01].Conclusion：ShenQi Fuzheng Formula combined with chemotherapy in the treatment of malignant tumors can inhibit tumor growth，enhance immune function，improve quality of life and reduce the incidence of adverse reactions.The application of this method can effectively treat malignant tumors.

Keywords Fuzheng; Radix Astragali seu Hedysari; Radix Astragali seu Hedysari; Malignant tumor; Immunologic function; Quality of life; Traditional Chinese medicine; Chemotherapy; Meta analysis

中圖分類號：R273;R282文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.05.020

惡性腫瘤是中國日益嚴重的公共衛(wèi)生問題，目前惡性腫瘤主流治療手段主要有手術、放療、化療、生物學治療和基因治療等，且治療手段落后于西方[1]。中醫(yī)扶正療法可以有效提高患者免疫力，改善生命質(zhì)量，幫助提高治療惡性腫瘤患者的有效率[2]。本研究選取近5年來有關以參芪為主的扶正方或中成藥聯(lián)合化療治療惡性腫瘤的隨機對照試驗文獻進行Meta分析，以觀察運用以參芪為主的扶正方或中成藥治療惡性腫瘤的療效，為腫瘤患者的臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索時間設定為2015年10月到2020年3月，范圍包括國家知識基礎設施數(shù)據(jù)庫（簡稱中國知網(wǎng)，China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（簡稱維普資訊，Chinese Citation Database，CCD）、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫（簡稱萬方數(shù)據(jù)庫，China Science Periodical Database，CSPD）、PubMed、OVID、EmBase等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞以“扶正”“黃芪”“惡性腫瘤”“中醫(yī)”“癌癥”等關鍵詞為主相互組合，英文檢索詞以“Fuzheng”“Malignant tumor”等關鍵詞為主相互組合?；A檢索公式：中醫(yī)扶正+（惡性腫瘤/癌癥）。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型

1）關于以參芪為主的扶正方或中成藥治療惡性腫瘤療效的隨機對照試驗的中文及英文文獻。2）有病灶變化大小、卡氏評分等有效率統(tǒng)計的結局指標的文獻。

1.2.2 研究對象

研究對象為確診為惡性腫瘤并且正在進行化療的患者，年齡、病程不限。

1.2.3 干預措施

觀察組采用以黃芪、參類（黨參、人參、太子參等）為主要藥物組成的方劑或中成藥，并可有或可無化療治療，對照組采用單純化療治療。

1.2.4 質(zhì)量評價標準

由2名了解文獻詳情的參與者采用Jadad評分量表，對納入的文獻進行梳理評價。評價內(nèi)容主要有隨機序列的產(chǎn)生、隨機化隱藏及盲法各2分、失訪或者退出為1分。低質(zhì)量研究：1～2分，高質(zhì)量研究：3～5分。隨機序列的產(chǎn)生、盲法以及退出與失訪等。見表1。

1.3 排除標準

1）缺少化療藥物對照以及缺少隨機解釋的試驗。2）研究對象少于20例。3）綜述、分子實驗、動物實驗以及早期出版物等。4）觀察組方劑組成中缺少參類（黨參、人參、太子參等）或黃芪。5）缺少有病灶變化大小、卡氏評分等有效率統(tǒng)計的結局指標的文獻。

1.5 資料提取

選擇2名了解文獻詳情的參與者獨立提取數(shù)據(jù)后核對，若有爭議，可與第3名參與者討論并判斷是否采用該文獻。根據(jù)納入與排除標準篩選檢索到的文獻，將篩選合格后的文獻仔細瀏覽，提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、樣本數(shù)量以及觀察組和對照組措施、數(shù)據(jù)和結果等。流程見圖1。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用RevMan5.3進行統(tǒng)計學分析。結局指標采用風險比（RR）為效應量，均以95%置信區(qū)間（Cl）表示。研究采用χ2檢驗，若P≥0.05、I2≤50%時，則說明異質(zhì)性較小。當異質(zhì)性較大時，應進行亞組分析，明確異質(zhì)性來源，最后繪制漏斗圖展示發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

參考納入及排除標準，納入18篇中文文獻。納入18篇文獻均解釋隨機;2篇文獻解釋分配隱藏;3篇文獻解釋盲法;18篇文獻結果的完整性較好;2篇文獻解釋退出與失訪。

2.2 納入文獻的基本特征

所納入的文獻中，Jadad評分3分以上的有15篇，2分的3篇，總體文獻質(zhì)量較高，數(shù)據(jù)結果的可靠性較好。見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 治療總有效率的Meta分析

18篇文獻研究報道了以參芪為主的扶正方劑及中成藥聯(lián)合化療治療癌癥的總有效率，共納入1 724例研究對象。各研究間不存在明顯異質(zhì)性（P=0.55，I2=0%）。Meta分析結果顯示，以參芪為主的扶正方聯(lián)合化療治療腫瘤較有利，差異有統(tǒng)計學意義（RR=1.46，95%CI：1.35～1.59，P<0.000 01）。見圖2。

2.3.2 不同方劑治療有效率的亞組分析

10篇文獻研究報道了以參芪為主的扶正方劑及中成藥聯(lián)合化療治療癌癥的總有效率，共納入972例研究對象，其中參芪扶正注射液組2篇、扶正消瘤湯組4篇、扶正消癌湯組2篇，扶正固本湯組2篇。參芪扶正注射液組（126例研究對象）不存在明顯異質(zhì)性（P=0.98，I2=0%），結果顯示觀察組與對照組治療效率相當（RR=1.06，95%CI：0.78～1.46，P=0.71）。扶正消瘤湯組（424例研究對象）不存在明顯異質(zhì)性（P=0.80，I2=0%），結果顯示觀察組治療較有利（RR=1.37，95%CI：1.14～1.63，P=0.000 6）。扶正消癌湯組（282例研究對象）不存在明顯異質(zhì)性（P=0.32，I2=0%），結果顯示觀察組治療較有利（RR=1.53，95%CI：1.29～1.81，P<0.000 01）。

扶正固本湯組（140例研究對象）不存在明顯異質(zhì)性（P=0.75，I2=0%），結果顯示觀察組治療較有利（RR=1.35，95%CI：1.09～1.67，P=0.006）。見圖3。

2.3.3 CD4+/CD8+水平的亞組分析

6篇文獻研究報道了患者治療前后的CD4+/CD8+水平，共納入659例研究對象，存在高異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=97%），結果顯示觀察組對免疫功能影響較有利（MD=0.24，95%CI：0.04～0.45，P=0.02）。見圖4。

2.3.4 KPS評分的亞組分析

4篇文獻研究報道了患者治療前后KPS評分，共332例研究對象，存在低異質(zhì)性（P=0.14，I2=45%）。結果顯示觀察組治療較有利（MD=8.36，95%CI：6.80～9.92，P<0.000 01）。見圖5。

2.3.5 不良反應的亞組分析

13篇文獻研究報道了患者治療后不良反應的情況，共納入1 136例研究對象。其中13篇文獻研究報道了患者治療后出現(xiàn)惡心嘔吐的情況，共1 136例研究對象，不存在明顯異質(zhì)性（P=0.65，I2=0%）。結果顯示對照組更容易發(fā)生胃腸反應（RR=0.63，95%CI：0.55～0.73，P<0.000 01）。其中7篇文獻研究報道了患者治療后出現(xiàn)脫發(fā)的情況，共602例研究對象，存在低異質(zhì)性（P=0.27，I2=20%）。結果顯示對照組更容易出現(xiàn)脫發(fā)（RR=0.48，95%CI：0.38～0.62，P<0.000 01）。其中10篇文獻研究報道了患者治療后出現(xiàn)肝功能損害的情況，共902例研究對象，不存在明顯異質(zhì)性（P=0.96，I2=0%）。結果顯示對照組更容易出現(xiàn)脫發(fā)肝功能損害（RR=0.63，95%CI：0.45～0.90，P=0.01）。其中5篇文獻研究報道了患者治療后出現(xiàn)骨髓抑制的情況，共530例研究對象，無明顯異質(zhì)性（P=0.53，I2=0%）。結果顯示對照組更容易出現(xiàn)骨髓抑制（RR=0.68，95%CI：0.54～0.86，P=0.001）。其中5篇文獻研究報道了患者治療后出現(xiàn)神經(jīng)毒性的情況，共386例研究對象，無明顯異質(zhì)性（P=0.81，I2=0%）。結果顯示對照組更容易出現(xiàn)神經(jīng)毒性（RR=0.51，95%CI：0.30～0.87，P=0.01）。見圖6～10。

2.4 發(fā)表偏倚分析

數(shù)據(jù)分析使用的18篇文獻研究中總共納入1 724例研究對象。漏斗圖如圖11所示，圖中以RR為橫軸，SE（log[RR]）為縱軸，主觀認為漏斗圖左右基本對稱，納入文獻中發(fā)表偏倚較小。

3 討論

中醫(yī)扶正療法源于中醫(yī)《黃帝內(nèi)經(jīng)》的“正氣存內(nèi)，邪不可干”，《素問》中也提到“邪氣盛則實?！敝嗅t(yī)認為，正虛是腫瘤發(fā)生的重要原因，正氣不足，陰陽氣血虧虛，元陽虛損終致衛(wèi)外不固，外邪侵犯，因而產(chǎn)生各種病證[21]。所以大補元氣，調(diào)和陰陽，從而“邪祛正安”，是中醫(yī)扶正的重要準則[22]。扶正類中藥聯(lián)合化療抗腫瘤在中國已經(jīng)使用多年[23]。國外也有研究發(fā)現(xiàn)，扶正中藥在腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)和腫瘤預防方面比直接殺傷腫瘤細胞具有更大的潛力[24]。也有小鼠實驗證明中藥可以增強順鉑等化療藥物的作用[25]。參芪扶正注射液已經(jīng)在一系列的研究中證明了在多種癌癥中有效地改善腫瘤抑制和降低化療的毒性[26-28]。中醫(yī)的補充替代療法在全世界越來越流行[29]。而扶正的本質(zhì)其實是免疫治療方法，通過提高人體自身的免疫功能，從而防治腫瘤[30-31]。近年來，PD1/PDL1作為免疫抑制劑在世界范圍大受歡迎，它不僅是激活針對腫瘤的免疫系統(tǒng)，而且能夠考慮到免疫抑制性腫瘤微環(huán)境[32]。同時有研究指出中藥對人纖維肉瘤的抗腫瘤機制可能與抑制PDL1/PDL1通路有關[33]。有分析指出黃芪、人參等中藥為扶正類方劑常用的藥物組成[34]，且有相關試驗證明黃芪、人參具有提高人體免疫力的作用[35]。以參芪為主的扶正方配合化療治療能顯著延長晚期癌癥患者生存期，增強免疫功能，改善生命質(zhì)量，減輕不良反應[36]。但由于中醫(yī)具有個性化治療特點，隨機對照臨床試驗或許不夠嚴格，各個文獻的方劑不同，使這項研究的結果難以進一步證實以參芪為主的扶正方治療惡性腫瘤的療效準確性。隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術的發(fā)展，越來越多的研究人員把注意力集中在中藥是如何提高癌癥患者的免疫系統(tǒng)功能上[37]。

總之，雖然所納入研究文獻的質(zhì)量相對不足，但結果仍有助于為以參芪為主的扶正方聯(lián)合化療治療惡性腫瘤的優(yōu)越性提供臨床依據(jù)。

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（2020-04-13收稿 責任編輯：楊覺雄）

基金項目：山東省衛(wèi)生廳基金山東省醫(yī)藥科技發(fā)展計劃項目（2018WS068）

作者簡介：李恒震（1994.10—），男，碩士研究生在讀，研究方向：腫瘤中西醫(yī)結合及粒子植入治療，E-mail：1003759261@qq.com

通信作者：蔡新生（1965.01—），男，碩士，主任醫(yī)師，副教授，碩士研究生導師，研究方向：腫瘤中西醫(yī)結合及粒子植入治療，E-mail：wfcxs1965@sina.com