張元元 李旭 廖子君 王玉珍

摘要 目的：運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，探討苦參治療肝癌的作用機制。方法：通過中醫(yī)藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫分析平臺（TCMSP）篩選出苦參活性成分及作用靶點;在OMIM和Genecards中獲取疾病靶點。通過R語言對基因進行匹配并繪制韋恩圖;在String網(wǎng)站構(gòu)建活性成分-蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)圖;Cytoscape 3.6.1軟件構(gòu)建成分-靶點網(wǎng)絡(luò);通過R軟件進行GO富集分析和KEGG通路富集分析。結(jié)果：共篩選出45個活性成分和176個潛在作用靶點;GO及KEGG功能富集顯示苦參主要影響PI3K/Akt/mTOR通路及HIF-1a等信號通路。結(jié)論：苦參可能通過影響PI3K/Akt/mTOR通路及HIF-1a等信號通路，從而調(diào)控肝癌細胞侵襲及轉(zhuǎn)移。

關(guān)鍵詞 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);苦參;肝癌;機制;活性成分;靶點;富集分析;信號通路

Molecular Mechanism of Sophora Flavescens in the Treatment of Liver Cancer Based on Network Pharmacology

ZHANG Yuanyuan1，2，LI Xu2，LIAO Zijun2，WANG Yuzhen2

（1 Graduate Department，Xi′an Medical College，Xi′an 710068，China; 2 First Department

of Internal Medicine，Shaanxi Cancer Hospital，Xi′an 710061，China）

Abstract Objective：To explore the mechanism of Sophora flavescens in the treatment of liver cancer by means of network pharmacology.Methods：First，the active ingredients and targets of Sophora flavescens were screened through the TCMSP platform; then the disease targets were obtained from OMIM and Genecards.We matched genes through R language and draw a Venn diagram; then constructed an active ingredient-protein interaction network diagram on the String website; constructed a component-target network with Cytoscape 3.6.1 software; performed GO enrichment analysis and KEGG pathway enrichment analysis through R software.Results：A total of 45 active ingredients and 176 potential targets were screened; GO and KEGG function enrichment showed that Sophora flavescens mainly affected PI3K/Akt/mTOR pathway and HIF-1a signal pathways.Conclusion：Sophora flavescens may regulate the invasion and metastasis of liver cancer cells by affecting the PI3K/Akt/mTOR pathway and HIF-1a signaling pathways.

Keywords Network pharmacology; Sophora flavescens; Liver cancer; Mechanism; Active ingredients; Target; Enrichment analysis; Signal pathway

中圖分類號：R282;R735.7文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.05.013

肝癌發(fā)病率在所有惡性腫瘤中居于第6位，死亡率居第3位[1]。原發(fā)性肝癌屬“積聚”范疇，對于本病的治療側(cè)重于補虛祛瘀、活血化瘀通絡(luò)[2]。復(fù)方苦參注射液為臨床常用輔助治療肝癌藥物。中醫(yī)認為苦參主心腹結(jié)氣，歸肝膽經(jīng)，而苦參具有軟堅散結(jié)、止痛解郁、增強免疫功能等功效[3]。研究證實苦參成分中的苦參堿等活性成分具有抗肝癌細胞侵襲、遷移的作用[4]。本研究應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法預(yù)測苦參治療肝癌的多靶標及多通路的協(xié)同作用，進一步為肝癌的臨床及相關(guān)基礎(chǔ)研究提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 參芪扶正注射液化學(xué)成分的收集及靶點預(yù)測 在中醫(yī)藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology，TCMSP）中輸入苦參進行成分與對應(yīng)靶點的查詢以及篩選每味中藥可靠的成分信息。選擇標準：口服利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%和類藥性（Drug Likeness，DL）≥0.18。

1.2 活性化合物作用靶點的收集 利用TCMSP輸入苦參進行檢索并整理，獲得活性化合物作用靶點?；衔?靶點網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建及拓撲學(xué)性質(zhì)分析，利用Cytoscape 3.6.1軟件（http：//www.cytoscape.org/）將收集的中藥化合物和靶點來構(gòu)建化合物-靶點網(wǎng)絡(luò)。在該網(wǎng)絡(luò)中篩選自由度（Degree Centrality，DC）為0.9的節(jié)點和相應(yīng)的介數(shù)（Closeness Centrality，CC）進行拓撲分析，以明確關(guān)鍵的化合物或者靶點。

1.3 交集靶點的獲取 在genecard（https：//genecard.org/）數(shù)據(jù)庫、OMIM數(shù)據(jù)庫（http：//omim.org/）、GAD數(shù)據(jù)庫（https：//geneticassociationdb.nih.gov/），利用“l(fā)iver cancer”和“Hepatocellular Carcinoma”作為關(guān)鍵詞進行已知疾病靶點的檢索及篩查，刪除重復(fù)靶點以獲得已知靶點。利用R語言繪制將藥物活性成分相關(guān)的靶點和疾病靶點進行匹配映射，并繪制維恩（Venn）圖獲得苦參活性成分的潛在抗肝癌作用靶點。

1.4 構(gòu)建苦參靶點蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò) 將活性成分所對應(yīng)的靶點基因和肝癌相關(guān)的靶點基因進行匹配，獲得二者的共同基因即為苦參抗肝癌的關(guān)鍵靶點。采用Cytoscape 3.6.1軟件構(gòu)建“藥物-共活性成分-關(guān)鍵靶點基因”關(guān)系網(wǎng)絡(luò)。網(wǎng)絡(luò)外圍節(jié)點代表疾病與藥物活性成分的關(guān)鍵靶點基因;網(wǎng)絡(luò)中顯示的是藥物的活性成分。整個網(wǎng)絡(luò)展示藥物-共活性成分-疾病靶點之間的聯(lián)系，通過構(gòu)建這一網(wǎng)絡(luò)探析治療肝癌的作用機制。

1.5 關(guān)鍵靶點蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建? 利用STRING數(shù)據(jù)庫平臺（https：//string-db.org/Version 10.5）預(yù)測蛋白相互作用關(guān)系。將苦參作用關(guān)鍵靶點導(dǎo)入String數(shù)據(jù)庫，將研究物種為選擇為人類（Human Sapiens），獲得蛋白質(zhì)相互作用關(guān)系，將結(jié)果以TSV格式導(dǎo)出。其中淺藍色的線代表從數(shù)據(jù)庫中的來的蛋白間作用，紫色線代表經(jīng)過實驗驗證的蛋白間作用。

1.6 基因本體（Gene Ontology，GO）富集分析與基因相互作用KEGG通路富集分析 利用R語言對獲得的基因進行GO富集分析和KEGG通路分析。首先在R中進行安裝包的安裝Bioconductor軟件包“org.Hs.eg.db”并運行，將苦參治療肝癌的關(guān)鍵靶基因轉(zhuǎn)換成entrezID以進行關(guān)鍵靶基因GO與KEGG功能富集分析（P<0.05，F(xiàn)DR<0.05），并將結(jié)果以條形圖形式輸出。

2 結(jié)果

2.1 苦參活性成分和靶基因 通過TCMSP數(shù)據(jù)庫檢索的苦參化學(xué)成分126個，通過口服利用度（OB）>30%和類比性（DL）>0.18進一步篩選得到苦參的潛在活性成分45個。見表1。

2.2 肝癌相關(guān)基因 在GeneCards數(shù)據(jù)庫、OMIM數(shù)據(jù)庫和GAD數(shù)據(jù)庫，檢索“Liver Cancer”“Hepatocellular Carcinoma”，共篩選出15 396個肝癌相關(guān)基因，然后分別與苦參對應(yīng)的靶基因映射，得到176個苦參活性成分治療肝癌的靶基因。見圖1。

2.3 “藥物-成分-靶點-疾病”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析 苦參與肝癌作用靶點相關(guān)的藥物的潛在活性成分有23個。將苦參與肝癌相關(guān)的關(guān)鍵靶點基因?qū)隒ytoscape軟件進行網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及可視化（圖2）。結(jié)果表明，苦參中連接度為前5的潛在活性分子為槲皮素（Quercetin），大豆素（Daidzein），芒柄花素（Formononetin），8-Isopentenyl-kaempferol，（2S）-7-hydroxy-2-（4-hydroxyphenyl）-5-methoxy-8-（3-methylbut-2-enyl）chroman-4-one。以上成分對肝癌的治療有著重要意義。

2.4 共表達網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 將原發(fā)性肝癌治療的潛在的關(guān)鍵靶點基因?qū)隨tring數(shù)據(jù)庫平臺，選擇物種為人類，獲取蛋白質(zhì)相互作用關(guān)系，利用該平臺繪制蛋白關(guān)系網(wǎng)絡(luò)（圖3）。排除游離的（無相互作用蛋白），該網(wǎng)絡(luò)圖共包括45個節(jié)點，288個邊。用節(jié)點的大小和顏色表示Degree值的大小，節(jié)點越大對應(yīng)的Degree值越大，顏色由紅變藍對應(yīng)的Degree值越大。用邊的粗細表示Combine score值的大小，邊越粗Combine score值越大。根據(jù)Degree≥10的節(jié)點制作出前7個關(guān)鍵蛋白質(zhì)節(jié)點（圖4）。關(guān)鍵節(jié)點為JUN、RELA、MAPK1、MAPK14、AKT1、ESRI、RB1這些靶點基因在治療肝癌治療中具有重要意義，可作為藥對參芪扶正注射液有效成分作用的靶點基因。

2.5 GO功能富集分析 通過關(guān)鍵靶基因，根據(jù)校正后P值進行排序，選擇前20個進行條形圖展示。見圖5?？鄥⒅饕獏⑴c核受體功能、轉(zhuǎn)聚合酶Ⅱ近端啟動子序列特錄因子活性、類固醇激素受體活性、細胞因子受體結(jié)合、細胞因子活性脫氧核糖核酸（DNA）結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活因子活性和核糖核酸（RNA）聚合酶Ⅱ特異性、RNA異性DNA結(jié)合、泛素樣蛋白連接酶結(jié)合、RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、近端啟動子DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活因子活性、激素結(jié)合、激酶調(diào)節(jié)活性、四吡咯結(jié)合、固醇類激素結(jié)合、核激素受體結(jié)合等。

2.6 KEGG通路富集分析 關(guān)鍵靶基因與KEGG通路進行映射，根據(jù)校正后P值進行排序，選擇前20個進行條形圖展示。見圖6?？鄥⒅委煾伟┑男盘柾钒ㄈ司藜毎《靖腥?、流體剪切應(yīng)力與動脈粥樣硬化、癌癥中的蛋白多糖、糖尿病中的AGE-REGE信號通路、內(nèi)分泌抵抗、白細胞介素-7（IL-7）、腫瘤壞死因子（TNF），P53，缺氧誘導(dǎo)因子-1a（HIF-1a）等信號通路，還包括非小細胞肺癌、小細胞肺癌、前列腺癌、膀胱癌等與癌癥相關(guān)的信號通路。

3 討論

苦參具有抗腫瘤、輔助放化療增敏、提高免疫力、緩解癌性疼痛等功效[5]。本研究通過TCMSP數(shù)據(jù)庫獲得苦參活性成分并進一步分析獲得其活性成分，通過GeneCards數(shù)據(jù)庫、OMIM數(shù)據(jù)庫和GAD數(shù)據(jù)庫，獲得肝癌相關(guān)基因，通過Cytoscape軟件進行“藥物-成分-靶點-疾病”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析苦參中位于前5位的潛在活性分子，然后通過String數(shù)據(jù)庫進行共表達網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建獲取關(guān)鍵靶基因，最后進行GO及KEGG功能富集分析分析其相關(guān)信號通路。馬云青等[6]研究表明槲皮素能夠抑制腫瘤細胞分裂增殖，誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡，尤其對肝癌細胞具有很強的抑制能力。Tan等[7]發(fā)現(xiàn)槲皮素能使下調(diào)肝癌細胞組織中的凋亡抑制基因Survivin和Bcl-2蛋白的表達，同時上調(diào)P53蛋白的水平。張蕾等[8]對經(jīng)過刺芒柄花素的67例老年晚期肺癌患者胸水及血清中血清基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2）、E選擇素（ES）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）等指標及腫瘤標志物進行分析，發(fā)現(xiàn)該藥治療后患者胸水及血清中上述指標明顯降低。Ye等[9]研究表明，芒柄花素能夠抑制前列腺癌LNCa P細胞和PC-3細胞增殖，同時也可使LNCa P細胞凋亡。目前對于（2S）-7-hydroxy-2-（4-hydroxyphenyl）-5-methoxy-8-（3-methylbut-2-enyl）

chroman-4-one的研究還尚未見報道，而本研究表明該活性成分是苦參發(fā)生作用的關(guān)鍵活性成分。因此這些活性成分的藥理作用有必要深入研究，以便于進一步為臨床提供指導(dǎo)。

本研究發(fā)現(xiàn)苦參對肝癌發(fā)揮治療作用的7個關(guān)鍵靶點節(jié)點為JUN、RELA、MAPK1、MAPK14、AKT1、ESRI、RB1。Wang等[10]研究發(fā)現(xiàn)JNK/c-Jun/AP-1信號通路的激活能使mdr1的表達水平升高，從而介導(dǎo)了5-氟尿嘧啶耐藥Bel-7402/FU人肝癌細胞的耐藥。也有研究表明c-Jun能通過對β3GnT8的調(diào)控作用發(fā)揮對肝癌細胞侵襲、遷移調(diào)控的作用機制[11]。而本研究表明JUN基因是苦參對肝癌發(fā)揮治療作用的一個關(guān)鍵靶點，但目前關(guān)于苦參通過調(diào)控JUN基因來調(diào)節(jié)肝癌細胞侵襲和遷移的作用機制尚未有研究報道，因此可做進一步研究。既往有研究表明MAPK的激活導(dǎo)致了肝癌的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為[12]。MAPK1磷酸化并作用于下游蛋白后會使細胞周期從G1期進入S期[13]。目前有研究報道苦參素可能通過對MAPK信號通路的調(diào)控發(fā)揮抑制肝癌細胞增殖的作用[14]，進一步驗證了本研究的正確性。本研究發(fā)現(xiàn)MAPK14也是苦參作用的關(guān)鍵靶點，但關(guān)于苦參通過調(diào)控MAPK14基因來抑制肝癌細胞增殖的研究目前還尚未見報道，有必要對其深入研究。有研究報道過表達HBx既能促進肝癌細胞增殖也能上調(diào)PI3K和AKT的表達[15]，而AKT蛋白激活后會激活下游通路，促進底物水平的磷酸化，發(fā)揮抑制細胞凋亡的作用[16]。郭浩等[17]研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿可能通過調(diào)控PI3K/Akt/mTOR通路從而促進肝癌細胞自噬，但具體機制尚不十分清楚。本研究證實AKT是苦參作用的關(guān)鍵靶點。ESR1屬于雌激素受體，通過與其配體結(jié)合發(fā)揮作用。既往研究表明ESR1多態(tài)性導(dǎo)致肝癌發(fā)病風(fēng)險的增加[18]。但目前關(guān)于苦參通過調(diào)控ESR1基因來影響肝癌發(fā)生發(fā)展的報道尚未見報道，因此可深入研究。本研究發(fā)現(xiàn)核心基因的GO功能富集主要集中在核受體功能、轉(zhuǎn)錄因子活性、類固醇激素受體活性、細胞因子受體結(jié)合、細胞因子活性脫氧核糖核酸（DNA）結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活因子活性和核糖核酸（RNA）聚合酶Ⅱ特異性、RNA聚合酶Ⅱ近端啟動子序列特異性DNA結(jié)合、泛素樣蛋白連接酶結(jié)合、RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、近端啟動子DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活因子活性、激素結(jié)合、激酶調(diào)節(jié)活性、四吡咯結(jié)合、固醇類激素結(jié)合、核激素受體結(jié)合等，這些基本生物學(xué)過程和功能體現(xiàn)在苦參活性成分調(diào)節(jié)對應(yīng)靶基因和具體通路過程中。關(guān)于KEGG通路富集，主要包括人巨細胞病毒感染、流體剪切應(yīng)力與動脈粥樣硬化、糖尿病中的AGE-REGE信號通路、癌癥中的蛋白多糖、內(nèi)分泌抵抗、白細胞介素-17（IL-17）、腫瘤壞死因子（TNF），P53，缺氧誘導(dǎo)因子-1a（HIF-1a）等信號通路，還包括非小細胞肺癌、小細胞肺癌、前列腺癌、膀胱癌等其他腫瘤相關(guān)信號通路。分析其富集通路可知，苦參主要通過改變腫瘤微環(huán)境，抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移及促進腫瘤細胞凋亡，發(fā)揮治療肝癌的作用。有研究報道抑制MAPK信號通路后可以減低AML復(fù)發(fā)的風(fēng)險[19]。而我們的研究也證實了MAPK是苦參作用的關(guān)鍵靶點，而巨細胞病毒感染也是肝癌發(fā)展的危險因素，但目前關(guān)于此的研究尚未見報道。研究表明低流體剪切應(yīng)力與動脈粥樣硬化存在正相關(guān)，同時低流體剪切力也可以促進上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，并能進一步激活EGFR等轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子[20]。但目前關(guān)于流體剪切應(yīng)力與腫瘤關(guān)系的研究也鮮有報道，流體剪切應(yīng)力導(dǎo)致肝癌發(fā)生發(fā)展的研究尚未見報道，而我們通過KEGG也富集出該通路，因此可做深入研究。研究報道AGE-RAGE通過激活PI3K/Akt通路調(diào)控RB的表達，進而促進前列腺癌細胞的增殖[21]。但目前關(guān)于該通路對肝癌影響的研究尚未見報道，因此值得進一步深入研究。謝如欣[22]研究表明多糖能通過影響PI3K/Akt、MAPK等信號通路發(fā)揮抑制抗腫瘤作用，但目前關(guān)于此研究較少?？鄥⒆饔冒悬c富集分析顯示能夠作用于肺、前列腺、膀胱等器官，通過上調(diào)或者下調(diào)疾病進展的相關(guān)基因來促進或者抑制腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。

綜上所述，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)這種研究方法，通過構(gòu)建“藥物-成分-靶點-疾病”網(wǎng)絡(luò)，對苦參多成分、多靶點、多通路進行分析，發(fā)現(xiàn)苦參抗肝癌的主要活性成分包括槲皮素（Quercetin），Glyceollin，芒柄花素（Formononetin），8-Isopentenyl-kaempferol和（2S）-7-hydroxy-2-（4-hydroxyphenyl）-5-methoxy-8-（3-methylbut-2-enyl）chroman-4-one。上述活性成分通過抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用。

參考文獻

[1]Bray F，F(xiàn)erlay J，Soerjomataram I，et al.Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424..

[2]Xi SY，Minuk GY.Role of traditional Chinese medicine in the management of patients with hepatocellular carcinoma[J].World J Hepatol，2018，10（11）：799-806.

[3]郝春海，田立斌，何津.復(fù)方苦參注射液對原發(fā)性肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防作用及生存函數(shù)分析[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2020，30（4）：303-306.

[4]張明發(fā)，沈雅琴.苦參堿抗人肝癌HepG2細胞的藥理作用及其機制的研究進展[J].藥物評價研究，2020，43（2）：349-355.

[5]姜寧，路平.淺談使用復(fù)方苦參注射液治療癌癥的效果[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2016，14（1）：17-18.

[6]馬云青，李曉梅，劉雪萍，等.槲皮素通過G4調(diào)控癌基因表達影響腫瘤細胞增殖與凋亡[J].中國細胞生物學(xué)學(xué)報，2019，41（12）：2319-2331.

[7]Tan J，Wang B，Zhu L.Regulation of survivin and Bcl-2 in HepG2 cell apoptosis induced by quercetin[J].Chem Biodivers，2009，6（7）：1101-1110.

[8]張蕾，任中海，薛永飛.刺芒柄花素對老年晚期肺癌患者胸水及血清中內(nèi)皮抑素、VEGF、MMP-2、bFGF及腫瘤標志物的影響[J].中國生化藥物雜志，2015，35（8）：154-157.

[9]Ye Y，Hou R，Chen J，et al.Formononetin-induced apoptosis of human prostate cancer cells through ERK1/2 mitogen-activated protein kinase inactivation[J].Horm Metab Res，2012，44（4）：263-267.

[10]Wang PP，Luan JJ，Xu WK，et al.Astragaloside Ⅳ downregulates the expression of MDR1 in Bel 7402/FU human hepatic cancer cells by inhibiting the JNK/c Jun/AP 1 signaling pathway[J].Mol Med Rep，2017，16（3）：2761-2766.

[11]邱浩.轉(zhuǎn)錄因子c-Jun通過調(diào)控β3GnT8表達改變肝癌細胞侵襲、遷移機制研究[D].蘇州：蘇州大學(xué)，2016.

[12]Feng PC，Ke XF，Kuang HL，et al.BMP2 secretion from hepatocellular carcinoma cell HepG2 enhances angiogenesis and tumor growth in endothelial cells via activation of the MAPK/p38 signaling pathway[J].Stem Cell Res Ther，2019，10（1）：237.

[13]侯東澤，代勁松，鄧志波，等.MicroRNA-490-5p靶向CDK1通過ERK信號通路參與胃癌細胞周期調(diào)控[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2017，25（16）：2565-2572.

[14]鄧志華，黃贊松，曹聰，等.苦參素對肝癌Bel-7404細胞的增殖、絲裂原活化蛋白激酶1及細胞周期蛋白D1表達的影響[J].廣西醫(yī)學(xué)，2019，41（17）：2202-2205.

[15]張斌，丁慎華，徐春江，等.HBx過表達對肝癌HepG2細胞AKT、PI3K表達的影響[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2019，28（2）：159-162.

[16]趙家義.PI3K-AKT-mTOR信號通路抑制劑與腫瘤免疫治療[J].中國腫瘤生物治療雜志，2017，24（12）：1424-1430.

[17]郭浩，周淑妮，冉瑞智.苦參堿調(diào)控肝癌細胞HepG2自噬作用機制研究[J].中國藥業(yè)，2019，28（6）：14-17.

[18]Zhai Y，Zhou G，Deng G，et al.Estrogen receptor alpha polymorphisms associated with susceptibility to hepatocellular carcinoma in hepatitis B virus carriers[J].Gastroenterology，2006，130（7）：2001-2009.

[19]Feng Y，Li L，Du Y，et al.E2F4 functions as a tumour suppressor in acute myeloid leukaemia via inhibition of the MAPK signalling pathway by binding to EZH2[J].J Cell Mol Med，2020，24（3）：2157-2168.

[20]譚利蘭，羅勇，肖晨，等.低剪切應(yīng)力與動脈粥樣硬化形成研究新進展[J].中國動脈硬化雜志，2019，27（5）：432-438.

[21]包繼明.AGE-RAGE激活PI3K/Akt通路調(diào)控視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白促進前列腺癌細胞增殖的機制研究[D].廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2014.

[22]謝如欣.多糖抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)機制的研究進展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2019，35（24）：3798-3801.

（2020-03-05收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）

基金項目：CSCO中醫(yī)藥腫瘤研究基金項目（Y-L2018-002）

作者簡介：張元元（1992.04—），女，碩士研究生在讀，研究方向：消化道腫瘤的臨床診治與基礎(chǔ)研究，E-mail：1217192963@qq.com

通信作者：廖子君（1963.05—），男，博士，主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤內(nèi)科臨床診治與基礎(chǔ)研究，E-mail：liaozijun66@sina.com