張美珍 郝曉暉 李曉文 楊亞男 李艷杰 劉旭菲 倪青

摘要 目的：系統(tǒng)評價益氣活血通絡(luò)法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的有效性。方法：檢索CNKI、萬方、VIP、CBM、Cochrane library、EMbase、PubMed、ClinicalTrails.gov等數(shù)據(jù)庫，查找所有比較益氣活血通絡(luò)中藥或聯(lián)合西藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的隨機對照試驗。利用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析、Risk of Bias（ROB）表進行質(zhì)量評價。結(jié)果：共納入23篇隨機對照試驗，包括1 608例患者。納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量較低。采用益氣活血通絡(luò)法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，能夠明顯提高臨床總有效率（RR=0.30，95%CI為0.24～0.36，P<0.000 01）和降低Toronto積分（MD=-1.35，95%CI為-1.57～-1.13，P<0.000 01），可顯著提高正中神經(jīng)MCV（MD=3.45，95%CI為2.45～4.45，P<0.000 01）、SCV（MD=3.27，95%CI為2.10～4.44，P<0.000 01）和腓總神經(jīng)MCV（MD=2.99，95%CI為2.00～3.98，P<0.000 01）、SCV（MD=3.43，95%CI為2.02～4.84，P<0.000 01）的傳導(dǎo)速度，降低全血高切度（MD=-0.72，95%CI為-0.98～-0.46，P<0.000 01）和低切度（MD=-1.52，95%CI為-2.82～-0.21，P=0.02）水平。觀察組治愈時間優(yōu)于對照組（RR=1.71，95%CI為1.49～1.97，P<0.000 01），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。23篇RCTs中19篇研究明確無不良反應(yīng)發(fā)生，4項研究說明有不良反應(yīng)發(fā)生，無嚴重不良事件發(fā)生。結(jié)論：益氣活血通絡(luò)法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，可提高療效，降低Toronto積分，改善代謝紊亂癥狀和血流變。因納入研究的文獻質(zhì)量較低，影響療效的可靠性，今后還需高質(zhì)量的隨機對照試驗加以證實。

關(guān)鍵詞 益氣活血通絡(luò);糖尿病周圍神經(jīng)病變;隨機對照試驗;Meta分析;有效率;中醫(yī)藥：神經(jīng)傳導(dǎo)速度;不良反應(yīng)

Meta-analysis of Enriching Qi，Promoting Blood Circulation and Dredging Meridians

Therapy for Diabetic Peripheral Neuropathy Treatment

ZHANG Meizhen1，HAO Xiaohui1，LI Xiaowen1，YANG Yanan1，LI Yanjie2，LIU Xufei1，NI Qing1

（1 Guang′anmen Hospital，Chinese Academy of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100053，China;

2 Graduate school，Beijing University of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract Objective：To systematically assess the efficacy of enriching qi，promoting blood circulation and dredging meridians therapy for treating diabetic peripheral neuropathy.Methods：A total of 8 databases（CNKI，Wanfang，VIP，CBM，Cochrane Library，EMBASE，PubMed ClinicalTrails.gov）were searched to identify all published randomized controlled trials of enriching qi，promoting blood circulation and dredging meridians herbs combined with western medicine for the treatment of diabetic peripheral neuropathy.The Revman 5.3 software was used for statistical analysis，and the risk of bias（ROB）table was used for quality evaluation.Results：A total of 23 RCTs were identified，including 1608 patients.The methodological quality of the included studies was low.Using activating qi，promoting blood circulation and dredging meridians therapy to treat diabetic peripheral neuropathy can significantly increase the total clinical efficacy [RR=0.30，95%CI（0.24～0.36），reduce the Toronto score [MD=-1.35，95%CI（-1.57～-1.13），P<0.000 01]，raise motor nerve conduction velocity of median nerve [MD=3.45，95%CI（2.45～4.45），P<0.000 01] and common peroneal nerve [MD=2.99，95%CI（2.00～3.98），P<0.000 01]，and sense nerve conduction velocity of median nerve [MD=3.27，95%CI（2.10～4.44），P<0.000 01]，and common peroneal nerve [MD=3.43，95%CI（2.02～4.84），P<0.000 01].The Meta-analysis indicated that the therapy can lower the level of high shear rate of whole blood [MD=-0.72，95%CI（-0.98～-0.46）P<0.000 01]，and Whole blood low cut [MD=-1.52，95%CI（-2.82～-0.21），P=0.02].The cure time of the treatment group was better than that of the control group[RR=1.71，95%CI（1.49～1.97），P<0.000 01].A total of 19 studies clearly showed no adverse reactions among the 23 RCTs，4 studies showed adverse reactions.However，no serious adverse events occurred in all studies.Conclusion：Enriching qi，promoting blood circulation and dredging meridians therapy in the treatment of diabetic peripheral neuropathy can improve the efficacy，reduce the Toronto score，improve the symptoms of metabolic disorders and hemorheology.Due to the quality of included studies is low，which affects the reliability of efficacy，high-quality RCTs are needed to confirm such conclusion in the future.

Keywords Enriching qi，promoting blood circulation and dredging meridians; Diabetic peripheral neuropathy; Randomized controlled trials; Meta-analysis; Efficacy; Traditional Chinese medicine; Nerve conduction velocity; Adverse reactions

中圖分類號：R242;R-3文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.05.005

糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN），是指在排除其他原因的情況下，60%～90%的糖尿病患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀和（或）體征[1-2]。研究表明在DM診斷后10年內(nèi)，50%的患者有明顯的周圍神經(jīng)病變。根據(jù)2017年國際糖尿病聯(lián)合會（IDF）的統(tǒng)計，全球20～79歲年齡組的糖尿病患病率為8.8%[3]。據(jù)一份新的報告估計，到2035年全世界估計有5.92億糖尿病病例[4]。該病有嚴重隱憂，嚴重者出現(xiàn)肢端缺血、潰瘍，甚至造成壞疽截肢和神經(jīng)系統(tǒng)損傷的嚴重后果，是引起糖尿病足潰瘍的最常見原因，不僅對生命質(zhì)量有著毀滅性的影響，而且與令人擔憂的低預(yù)期壽命相關(guān)（平均離截肢只有2年），也給醫(yī)療系統(tǒng)和整個社會帶來了巨大的經(jīng)濟負擔[5-6]。本病發(fā)病機制與血糖控制不良、脂質(zhì)代謝紊亂、神經(jīng)營養(yǎng)因子、自身免疫、炎癥反應(yīng)、氧自由基、損傷和遺傳因素等有密切的關(guān)系，目前國內(nèi)外尚無特效療法，西醫(yī)治療主要以血糖控制、神經(jīng)修復(fù)、抗氧化應(yīng)激、改善微循環(huán)及代謝紊亂等對癥治療[7]，臨床效果多不理想[8]。

糖尿病周圍神經(jīng)病變屬中醫(yī)“痹證”“痿證”等范疇，近年來，多數(shù)學(xué)者認為DPN的出現(xiàn)，以氣陰兩虛是病機關(guān)鍵，發(fā)病的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)是痰瘀阻絡(luò)，瘀血貫穿始終，臨床常采用益氣活血通絡(luò)（YQHXTL）法治療本病[8]，取得較好療效，但臨床效果尚缺乏系統(tǒng)性評價研究。本研究就YQHXTL法治療DPN的隨機對照試驗進行系統(tǒng)分析，評價YQHXTL法治療DPN的有效性，以期為本病的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

采用計算機檢索的方法，檢索CNKI、萬方、VIP、CBM、Cochranelibrary、EMbase、PubMed、ClinicalTrails.gov自建庫至2020年9月23日公開發(fā)表的采用益氣活血通絡(luò)中藥復(fù)方治療DPN的隨機對照試驗。

中文數(shù)據(jù)以（“糖尿病周圍神經(jīng)病變”或“糖尿病性周圍神經(jīng)病變”）與（“益氣”或“活血”或“通絡(luò)”或“化瘀”或“祛瘀”或“中藥”）與（“隨機”或“對照”）為關(guān)鍵詞進行檢索，英文數(shù)據(jù)庫以“diabetes mellitus”and“traditional Chinese medicine”and“ran-domized controlled trials”為關(guān)鍵詞進行檢索。文獻檢索由2名研究人員獨立進行。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型

所有采用YQHXTL中藥復(fù)方治療DPN的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCTs）。

1.2.2 研究對象

所納入研究對象均已確診為糖尿病周圍神經(jīng)病變患者，無性別、種族和年齡等限制。

1.2.3 干預(yù)措施

觀察組采用YQHXTL中藥或聯(lián)合西藥治療，對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療;干預(yù)時間在8周及以上;觀察組和對照組樣本量均在30人及以上;對不良反應(yīng)做出描述;語言限制為中英文。

1.2.4 質(zhì)量評價標準

根據(jù)Cochrane Handbook5.1偏倚風(fēng)險評估工中的7個條目獨立進行文獻質(zhì)量評價，內(nèi)容包括隨機序列產(chǎn)生方法、分配方案隱藏、盲法（受試者、試驗人員）、盲法（結(jié)局評價者）、不完整結(jié)局報告、選擇性結(jié)局報告、其他偏倚來源。如結(jié)果有爭議，通過討論或由第三方研究者評估決定。

1.3 排除標準

1）對重復(fù)發(fā)表或雷同的文章，僅保留其樣本量最大、信息最全的研究;2）無法獲取全文或者沒有相關(guān)結(jié)局指標者;3）不能被糾正的數(shù)據(jù)錯誤;4）排除其他病因引起的神經(jīng)病變和嚴重動靜脈血管性病變引起的神經(jīng)病變。

1.4 診斷標準

糖尿病和糖尿病周圍神經(jīng)病變的西醫(yī)診斷符合中國2型糖尿病防治指南（2017年版）中臨床診斷標準[7]。中醫(yī)診斷符合《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南》（2016年版）中氣虛血瘀診斷標準[9]。

1.5 資料提取

由2名研究者獨立進行文獻的檢索、篩選、確定最終納入和質(zhì)量評價。使用Excel表提取資料，包括文獻作者、發(fā)表時間、樣本量、病程、干預(yù)措施、結(jié)局指標等數(shù)據(jù)，并進行交叉核對。

1.6 統(tǒng)計分析

采用RevMan5.3軟件進行Meta分析，以相對危險度（Relative Risk，RR）、均方差（Mean Difference，MD）作為二分類變量和連續(xù)性變量的統(tǒng)計量，二者均以95%置信區(qū)間（Confidence Intervals，CI）表示。異質(zhì)性檢驗采用I2檢驗，當P≥0.1，I2≤50%時，提示臨床研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型;當P<0.1，I2>50%提示臨床研究間存在明顯異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。當異質(zhì)性來源于低質(zhì)量研究時，進行敏感性分析;亞組分析則用來評價Meta分析結(jié)果的可靠性。當研究文獻的數(shù)量≥10時，發(fā)表偏倚使用漏斗圖（Funnel Plot）進行評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

最終納入23篇[10-32]RCTs，共1 608例患者。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究表

本研究觀察組814例，對照組794例。納入研究最大樣本量148例[14]，最小樣本量60例[10-11，18，20-24，26，29-32]，平均樣本量33.5例。男性患者共有826例，女性患者共有782例，男性患者多于女性患者。干預(yù)時間集中在8～12周。所有納入文獻均顯示2組患者的基線一致。

本研究依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊評估：1）23篇文獻均提到隨機分配，19篇[10-12，14-25，27，29-30，32]提到采用隨機數(shù)字表法分配，1篇[13]采用抽簽法隨機分配，1篇[26]采用Excel隨機分配，1篇[28]提及采用簡單隨機法、按照隨機表分配，1篇[31]采用SPSS 17.0程序生成隨機分配序列號。2）1篇[19]報告分配隱藏方案，將隨機分配的卡片，用信封裝好，貼上編號。3）1篇[29]提到采用單盲，其余均無提到盲法。4）8篇[13，19，22-23，25-27，32]報告了退出或失訪情況。5）1篇[15]有選擇性結(jié)局報告。6）納入的文獻全部提及基線資料具有可比性;5項研究報告了倫理審查情況[11-13，16，25];1項研究報告了樣本量估算[19]。

23項研究中4項研究出現(xiàn)不良反應(yīng)[14，20，22，24]，其中1項研究出現(xiàn)輕度腹瀉1例，未影響研究[14];1項研究出現(xiàn)右下肢輕微水腫1例，囑密切觀察、休息時抬高患肢，次晨癥狀消失[22];1項研究對照組出現(xiàn)腹脹1例、納差1例，觀察組出現(xiàn)胃腸不適2例，輕度腹瀉1例，2組均未見過敏等不良反應(yīng)[20];另外1個研究對照組出現(xiàn)食欲不振1例、腹脹1例、納差1例，觀察組出現(xiàn)食欲不振1例、納差1例、輕度腹瀉1例，均予以對癥處理后情況好轉(zhuǎn)[24]。納入研究的基本特征、方法學(xué)質(zhì)量評價分別見表1，圖2～3。

2.3 總有效率的Meta分析

總有效率依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進行評價，共納入18項研究，采用固定效應(yīng)模型進行分析（P=0.18，I2=23%）。觀察組治療后的臨床有效率85.5%明顯高于對照組63.85%，且二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.30，95%CI為0.24～0.36，P<0.000 01）。結(jié)果表明，益氣活血通絡(luò)法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，能夠顯著提高臨床療效。見圖4。

2.4 治愈例數(shù)的比較

2.4.1 神經(jīng)傳導(dǎo)速度

納入10項研究，比較了正中神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)（MCV）和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)（SCV）變化情況[12，14，18，20，24-25，27，29-30，32]。12項研究觀察了腓總神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)（MCV）和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)（SCV）變化情況[11-12，14，17-18，20，24-25，27，29-30，32]。均采用隨機效應(yīng)模型進行分析，正中神經(jīng)MCV（P=0.001，I2=68%）;正中神經(jīng)SCV（P<0.000 01，I2=83%）;腓總神經(jīng)MCV（P<0.000 01，I2=80%）;腓總神經(jīng)SCV（P<0.000 01，I2=91%）。正中神經(jīng)MCV觀察組治療前后差值明顯優(yōu)于對照組（MD=3.45，95%CI為2.45～4.45，P<0.000 01）。見圖5。正中神經(jīng)SCV觀察組治療前后差值明顯優(yōu)于對照組（MD=3.27，95%CI為2.10～4.44，P<0.000 01）。見圖6。腓總神經(jīng)MCV觀察組治療前后差值明顯優(yōu)于對照組（MD=2.99，95%CI為2.00～3.98，P<0.000 01）。見圖7。腓總神經(jīng)SCV觀察組治療前后差值明顯優(yōu)于對照組（MD=3.43，95%CI為2.02～4.84，P<0.000 01）。見圖8。以上均顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明益氣活血通絡(luò)法在治療DPN，可顯著提高正中神經(jīng)MCV、SCV和腓總神經(jīng)MCV、SCV，改善臨床癥狀。

2.4.2 血流變指標

納入5項研究采用隨機效應(yīng)模型分析，全血高切度（P=0.01，I2=69%）;全血低切度（P<0.000 01，I2=98%）[17-18，25，29，31]。全血高切度觀察組在治療前改善顯著優(yōu)于對照組（MD=-0.72，95%CI為-0.98～-0.46，P<0.000 01），見圖9。全血低切度觀察組在治療前改善優(yōu)于對照組（MD=-1.52，95%CI為-2.82～-0.21，P=0.02）。見圖10。以上差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明益氣活血通絡(luò)法治療DPN，可顯著降低全血高切度，較好的降低全血低切度。

2.4.3 神經(jīng)癥狀積分（Toronto積分）

納入8項研究采用固定效應(yīng)模型分析（P=0.09，I2=43%），各組間異質(zhì)性較小[10，18-20，23，26，31-32]。Toronto積分觀察組治療前后顯著優(yōu)于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-1.35，95%CI為-1.57～-1.13，P<0.000 01）。見圖11。說明益氣活血通絡(luò)法治療DPN，可降低Toronto積分。

2.5 治愈時間的比較

本研究中治愈時間觀察組與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各組間異質(zhì)性較大（P<0.000 01，I2=73%），因此選用隨機效應(yīng)模型進行分析。觀察組治愈時間優(yōu)于對照組（RR=1.71，95%CI為1.49～1.97，P<0.000 01）。為了比較8周、11周和12周等不同治愈療程時間，我們進行亞組分析。8周觀察組與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.62，95%CI為1.35～1.93，P<0.000 01），有異質(zhì)性（P=0.000 7，I2=67%）;11周觀察組與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=2.18，95%CI為1.32～3.61，P=0.002）;12周觀察組與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.78，95%CI為1.41～2.24，P=0.002），有異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=73%）。見圖12。說明YQHXTL對DPN治愈時間有顯著意義。

2.6 發(fā)表偏倚

當納入的臨床研究≥10個研究時，可進行發(fā)表偏倚分析，包含對臨床有效率和神經(jīng)癥狀積分進行漏斗圖分析，發(fā)現(xiàn)圖形欠對稱，提示可能存在一定發(fā)表偏倚，影響本篇系統(tǒng)評價。造成發(fā)表偏倚的原因可能與納入研究2組西藥用藥不同;文獻質(zhì)量不高;陰性結(jié)果未發(fā)表等有關(guān)。見圖13～14。由于納入研究的文獻質(zhì)量評價均較低，所以未再進行敏感性分析。

3 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床常表現(xiàn)為“麻、涼、酸、脹、痛”，嚴重者出現(xiàn)糖尿病足和痿證[33]。糖尿病患者出現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病變后，3年生存率約為53%[34-35]。常見的危險因素有血糖控制不良、脂質(zhì)代謝紊亂、病程延長、吸煙、肥胖等[36]。DPN發(fā)病機制復(fù)雜，西藥治療僅為暫時緩解疼痛。中醫(yī)將其歸屬于“痹證”和“痿證”等范疇，多數(shù)學(xué)者認為DPN病理因素可總結(jié)為虛和瘀，虛即氣陰兩虛，瘀即瘀血阻絡(luò)[37-39]。在治療上采用益氣活血通絡(luò)法治療DPN，臨床收效良好。

本研究從臨床有效率、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、血流變指標、神經(jīng)癥狀積分和治愈時間等方面評價益氣活血通絡(luò)法治療DPN的有效性。從Meta分析結(jié)果得知，通過YQHXTL法治療DPN觀察組治療前后差值顯著優(yōu)于對照組，提高臨床總有效率和正中神經(jīng)MCV、SCV和腓總神經(jīng)MCV、SCV的傳導(dǎo)速度;降低Toronto積分，全血高、低切度水平;治愈時間有效。本研究從不良事件等方面評價YQHXTL法治療DPN的安全性。結(jié)果顯示采用YQHXTL法治療DPN的不良反應(yīng)有輕度腹瀉、輕度水腫，腹脹、納差等胃腸不適等癥狀，未發(fā)生嚴重不良事件。

本研究的局限性在于1）納入的23項研究，只有1篇報告分配隱藏方案和盲法，其余22項研究未提及分配隱藏方案和盲法。2）1篇文獻有選擇性結(jié)局報告。3）納入文獻的服藥劑量、劑型、頻次和療程可能是異質(zhì)性的來源。4）納入研究療程在8周及以上，不能很好的評價短期療程YQHXTL治療DPN的療效;5）漏斗圖欠對稱，存在發(fā)表偏倚。這對今后研究也起到一定的啟示，RCT應(yīng)具備隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏方案、具體盲法、退出和失訪、樣本量估算等條件;同時對DPN中醫(yī)臨床療效評價標準統(tǒng)一起來。

益氣活血通絡(luò)法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變可提高療效，降低Toronto積分，改善代謝紊亂癥狀和血流變。因納入研究的文獻質(zhì)量較低，影響療效的可靠性，今后還需高質(zhì)量的RCT加以證實。

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（2021-01-20收稿 責任編輯：徐穎）

基金項目：北京市自然科學(xué)基金項目（7182143）——基于糖代謝信號通路和均勻設(shè)計的抗糖尿病中藥組分配伍優(yōu)化

作者簡介：張美珍（1992.01—），女，博士研究生在讀，研究方向：內(nèi)分泌代謝病的中醫(yī)藥防治，E-mail：1044388932@qq.com

通信作者：倪青（1968.09—），男，博士，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：內(nèi)分泌及代謝病的中醫(yī)藥治療，E-mail：13701253942@163.com