曾婷婷，陳小龍，曹國(guó)強(qiáng)

(陸軍特色醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400042)

組織胞漿菌病是由莢膜組織胞漿菌引起的一種地方性具有傳染性的深部真菌病，主要經(jīng)呼吸道進(jìn)入人體，引起肺部甚至全身性感染[1]。該病在我國(guó)罕見，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常漏診、誤診，影響預(yù)后?，F(xiàn)報(bào)道本院1例播散型組織胞漿菌病，將診療過程總結(jié)如下。

1 病例資料

患者男，61歲，因“發(fā)熱、咳嗽、咳痰1個(gè)月余”于2019年5月28日入院。1個(gè)多月前患者受涼后出現(xiàn)發(fā)熱(體溫波動(dòng)在38.5～39 ℃)、陣發(fā)性咳嗽，偶咳黃白色黏液痰，外院胸部CT提示“雙肺間質(zhì)性改變、雙肺小結(jié)節(jié)影”，予以頭孢唑林治療無效，遂轉(zhuǎn)入本院。入院查體：體溫37 ℃，脈搏112次/分。雙肺呼吸音稍粗，可聞及濕啰音。腹軟，捫及肝臟增大于劍突下8 cm，右鎖骨中線下6 cm，質(zhì)硬，觸痛(+)。血常規(guī)+C反應(yīng)蛋白(CRP):白細(xì)胞 8.27×109/L、紅細(xì)胞 3.80×1012/L、血小板 155×109/L、血紅蛋白 146 g/L、中性粒細(xì)胞百分比 86.42%、CRP 111.5 mg/L；凝血項(xiàng):D-二聚體 1 505.00 μg/L；白細(xì)胞介素(IL)-6 74.32 pg/mL、降鈣素原(PCT)1.42 ng/mL；肝功能指標(biāo)：清蛋白33.3 g/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 60.7 U/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)72.3 U/L、堿性磷酸酶(ALP)548.5 U/L、L-γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)661.2 U/L、總膽紅素(TBIL) 27.0 μmol/L、乳酸脫氫酶(LDH) 784.4 U/L；自身抗體檢測(cè)：抗核抗體弱陽性，其余陰性。生化、腎功能、紅細(xì)胞沉降率、甲狀腺功能未見明顯異常，結(jié)核T細(xì)胞斑點(diǎn)檢測(cè)陰性。2019年5月29日胸部CT：雙肺散在網(wǎng)格、斑片狀模糊影，以雙肺上葉為著(圖1)。腹部CT：(1)肝硬化，門靜脈高壓，食管胃底靜脈曲張；(2)肝門部腫大淋巴結(jié)，脂肪肝；(3)脾大，脾臟低密度影，考慮局限性脾梗死可能。痰涂片：大量G+球菌、G-球菌;少量G+桿菌、G-桿菌。初步診斷：(1)雙肺感染；(2)肺結(jié)核？(3)肝硬化。診療經(jīng)過:入院經(jīng)驗(yàn)性予以哌拉西林鈉他唑巴坦(4.5 g，每天3次)抗感染及退熱等對(duì)癥支持治療，患者體溫降至37.5 ℃，咳嗽咳痰癥狀稍減輕，但第3天體溫上升，最高達(dá)39 ℃，結(jié)合患者胸部CT，考慮肺結(jié)核可能性大，于第4天予以診斷性抗結(jié)核治療(異煙肼0.3 g/d、利福噴丁0.6 g 2次/周、阿米卡星0.4 g/d、莫西沙星0.4 g/d)，但患者仍間斷發(fā)熱，呈弛張熱，最高達(dá)40 ℃，為進(jìn)一步明確病因，于第10天行纖維支氣管鏡檢查，結(jié)果提示：鏡下未見新生物、局部黏膜浸潤(rùn)及出血等。肺泡灌洗液送檢：墨汁染色未查見隱球菌；抗酸染色未查見抗酸桿菌；革蘭染色未查見細(xì)菌、真菌；六胺銀染色未查見卡氏肺孢子包囊；結(jié)核DNA測(cè)定陰性；GM試驗(yàn)0.23?；颊叻磸?fù)發(fā)熱，哌拉西林他唑巴坦治療效果不佳，纖維支氣管鏡未查找到特殊病原體。為控制感染，于第11天予以琥珀酸氫化可的松50 mg 靜脈滴注,甲潑尼龍40 mg 靜脈注射，結(jié)合患者痰涂片結(jié)果(以G+球菌、G-球菌為主)，于第15天加用替考拉寧(0.2 g ，每天1次)抗感染。入院第17天，診斷性抗結(jié)核治療2周效果不佳，停用抗結(jié)核藥物。入院第22天患者病情逐漸加重，出現(xiàn)全身乏力，精神、食欲欠佳，雙下肢輕度凹陷性水腫，改為用亞胺培南西司他汀(1 g/8 h)抗感染，同時(shí)當(dāng)天正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)結(jié)果回示：雙肺上葉散在異常密度影，未見氟代脫氧葡萄糖(FDG)代謝增高，考慮炎性增生；雙側(cè)頸部、肝門區(qū)及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)顯示，部分增大，部分病灶FDG代謝，考慮炎性增生。臨床考慮惡性淋巴瘤可能，進(jìn)一步完善頸部淋巴結(jié)活檢及骨髓穿刺。入院第30天淋巴結(jié)活檢提示：肉芽腫性炎伴壞死(結(jié)核桿菌PCR陰性)(圖2A)。第31天骨髓穿刺活檢回示：粒巨兩系無明顯異常，紅系不代償增生，可見吞噬型組織細(xì)胞(圖2D)。在排除了血液系統(tǒng)疾病可能后，本科最終考慮診斷：(1)發(fā)熱待查：淋巴結(jié)結(jié)核？(2)雙肺感染；(3)肝硬化?；颊咦≡浩陂g先后予以抗感染，診斷性抗結(jié)核及糖皮質(zhì)激素藥物抗炎及對(duì)癥支持治療無效，要求出院。

圖1 2019年5月29日胸部CT影像

隨訪：患者病情加重，于外院就診，再次行骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查，提示：莢膜組織胞漿菌。最終確診：(1)播散型組織胞漿菌??；(2)肺部感染；(3)肝硬化失代償期。予以兩性霉素B抗真菌治療,劑量為：7月5日10 mg/d、7月6-8日25 mg/d、7月9日30 mg/d、7月10日40 mg/d、7月11-17日50 mg/d、7月18-20日40 mg/d，靜脈滴注，總療程16 d；后因病情反復(fù)，改為伏立康唑 200 mg 靜脈滴注，每12小時(shí)1次，總療程16 d。同時(shí)予以頭孢他啶控制細(xì)菌感染(2 g，靜脈滴注，每天2次，共21 d)、地塞米松減輕炎癥反應(yīng)(10 mg/d，靜脈滴注，共5 d)，后病情好轉(zhuǎn)出院，出院后繼續(xù)口服伏立康唑(50 mg，每天2次)3個(gè)月，后復(fù)查胸片等無明顯異常。

回顧該患者于本院診療經(jīng)過，患者有反復(fù)發(fā)熱及呼吸道癥狀，輔助檢查提示肝脾、淋巴結(jié)腫大，肝功能異常，貧血，血小板降低等，符合播散性組織胞漿菌病系統(tǒng)受累臨床表現(xiàn)，重新請(qǐng)病理科閱片，淋巴結(jié)組織分別予以HE染色(圖2 B)，六胺銀染色(圖2 C)后明顯可見組織細(xì)胞或單核巨噬細(xì)胞內(nèi)、外有特異性直徑2～4 μm卵圓形有莢膜無動(dòng)基體的酵母相菌，骨髓細(xì)胞Wright染色涂片中也發(fā)現(xiàn)典型的莢膜組織胞漿菌(圖2 D)。

A:淋巴結(jié)肉芽腫性炎伴壞死(HE染色，×40)；B:淋巴結(jié)(HE染色，×400)；C:淋巴結(jié)(六胺銀染色，×400)；D：骨髓細(xì)胞 (Wright染色，10×100 油鏡)。

2 討 論

組織胞漿菌病是指任何培養(yǎng)、組織病理學(xué)、骨髓和血涂片中發(fā)現(xiàn)莢膜組織胞漿菌[1]。如果患者只有1個(gè)部位受累，缺乏系統(tǒng)性受累的癥狀或體征(如發(fā)熱、體重減輕、肝脾和淋巴結(jié)腫大、血細(xì)胞減少等)即定義為局灶性組織胞漿菌??；如果從血液、骨髓或組織活檢中證實(shí)存在該真菌并有系統(tǒng)性主訴，或從2個(gè)非污染性部位證實(shí)存在該真菌即考慮為播散型組織胞漿菌病[2]。該患者的診斷符合播散型組織胞漿菌病。

莢膜組織胞漿菌是一種地方性的機(jī)會(huì)性感染真菌，在美國(guó)中西部、非洲及拉丁美洲流行[1]，在中國(guó)罕見。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，75%的病例發(fā)生在我國(guó)南方長(zhǎng)江流域，特別是云南、江蘇、湖南、湖北、四川[1-4]。2001-2014年，重慶有33例相關(guān)病例[2]。該真菌通常存在于潮濕的土壤中，尤其是鳥類及蝙蝠的排泄物中，主要經(jīng)呼吸道進(jìn)入人體，也可經(jīng)皮膚、黏膜、胃腸道傳播[1,5-7]，故感染者通常有流行病學(xué)接觸史。仔細(xì)詢問患者是否有外出旅行以及野外活動(dòng)史，患者明確否認(rèn)，故本例患者感染源無法明確。既往認(rèn)為，感染該真菌后有一定的自限性，但當(dāng)攝入大量病原體或宿主自身有免疫缺陷時(shí)(如高齡，人類免疫缺陷病毒感染，實(shí)體器官移植術(shù)后，長(zhǎng)期使用激素、干擾素等)易進(jìn)展為播散型組織胞漿菌病，致死率高[1,8]。本例患者有肝硬化的基礎(chǔ)疾病，機(jī)體免疫力降低，有感染該真菌的高危因素，但肝硬化本身可導(dǎo)致脾大脾亢、肝功能異常、血細(xì)胞減少等，與播散型組織胞漿菌病系統(tǒng)受累時(shí)臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果部分相似，易干擾臨床醫(yī)生的診斷。

1990-2011年，在中國(guó)已報(bào)道300余例組織胞漿菌病[4]，有75.2%的相關(guān)文獻(xiàn)提及誤診[2]。我國(guó)播散型組織胞漿菌病臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱(89.5%)、呼吸道癥狀(38.1%)、肝腫大(68.1%)、脾腫大(72%)、淋巴結(jié)腫大、血細(xì)胞不同程度減少、肝功能異常、乏力、消瘦等，甚至可侵犯胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎上腺、心內(nèi)膜、皮膚黏膜等引起相應(yīng)癥狀[1,9]。影像學(xué)表現(xiàn)為肺部結(jié)節(jié)樣陰影，結(jié)節(jié)中心鈣化形成典型靶征、霰彈征，也可呈斑片、空洞甚至粟粒樣改變，常伴肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大[7,10]。臨床表現(xiàn)及影像學(xué)缺乏特異性，易誤診為結(jié)核病。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，以莢膜組織胞漿菌素純蛋白衍生物(P-HTPM)為抗原的動(dòng)物皮膚試驗(yàn)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)和膠體金免疫層析法(GICA)對(duì)莢膜組織胞漿菌病的診斷及其與結(jié)核病的鑒別診斷有重要價(jià)值[11]，臨床中常采用骨髓或外周血涂片、病理組織切片特殊染色方法來協(xié)助診斷，顯微鏡下查找到莢膜組織胞漿菌即可確診[12-13]。真菌培養(yǎng)陽性是診斷該病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但培養(yǎng)至少需要4～6周，陽性率為50%～80%，故臨床較少使用[2,5]。當(dāng)患者出現(xiàn)長(zhǎng)期不規(guī)則發(fā)熱、淋巴結(jié)和肝脾腫大、消瘦等表現(xiàn)，排除常見發(fā)熱性疾病或找不到病因，并懷疑有特殊病原體感染時(shí)，不僅需考慮組織胞漿菌病，還有內(nèi)臟利什曼病及馬尼菲青霉菌病，三者臨床表現(xiàn)以及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果相似，病原體在顯微鏡下形態(tài)也十分容易混淆[13-14]，骨髓細(xì)胞過碘酸雷夫染色(PAS染色)可協(xié)助鑒別：莢膜組織胞漿菌為單個(gè)窄頸芽孢，只有莢膜染色，形態(tài)清晰連續(xù)呈紅色，細(xì)胞內(nèi)容物不被染色；利什曼原蟲不著色或著色淺或顆粒狀而不連續(xù)；馬尼菲青霉菌呈臘腸狀并形成橫隔分裂成二[2，13-14]。

誤診原因：(1)臨床醫(yī)師知識(shí)面窄，缺乏相關(guān)系統(tǒng)罕見病、少見病的知識(shí)；(2)該疾病的臨床、影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，容易誤診為肺部感染、結(jié)核病、淋巴瘤；(3)輔助科室的局限性。莢膜組織胞漿菌在骨髓、血液及組織中不均勻分布，可能需要多次取材鏡檢才能發(fā)現(xiàn)，而且需要有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)生才能識(shí)別。在本案例中，臨床醫(yī)生隨訪獲得其確診信息后，請(qǐng)病理科及血液科再次閱片，均發(fā)現(xiàn)了典型的莢膜組織胞漿菌，也說明了該病的罕見及病理科醫(yī)生對(duì)該病缺乏了解。

綜上所述，在臨床工作中，應(yīng)當(dāng)仔細(xì)從患者流行病學(xué)史、病史、臨床癥狀、詳細(xì)查體中尋找線索，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室、病理檢查,重視多學(xué)科聯(lián)合互動(dòng)來進(jìn)行診治。診斷不明確而出院或轉(zhuǎn)院患者要注意隨訪，掌握患者后續(xù)診斷、治療情況，可幫助臨床醫(yī)生糾正思維的誤區(qū)，積累臨床工作經(jīng)驗(yàn)，擴(kuò)寬臨床思維。