蔡秋紅，崔 琦，王余彥，羅紅春，曾愛中

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科 400016)

肝衰竭是由多種因素引起的以黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，病死率極高[1-2]。細(xì)菌或真菌感染是與肝衰竭短期高死亡率相關(guān)的最常見并發(fā)癥[3]。臨床中肝衰竭合并細(xì)菌感染更常見[4-5]，但合并真菌感染預(yù)后更差。一方面肝衰竭合并真菌感染的臨床表現(xiàn)無特異性，另一方面實(shí)驗(yàn)室診斷方法缺乏敏感性及特異性[6]，從而使肝衰竭合并真菌感染確診率低，給真菌感染的診斷及治療帶來巨大挑戰(zhàn)。本研究通過對(duì)本院感染科近5年肝衰竭合并真菌感染患者的病例資料進(jìn)行回顧性分析，對(duì)真菌易感部位、菌株構(gòu)成、合并真菌感染的危險(xiǎn)因素等進(jìn)行分析，以期為真菌感染的預(yù)防、診斷及治療提供幫助，從而改善患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以本院感染科2015年1月至2019年12月住院診斷為肝衰竭合并真菌感染患者為研究組，另選取同期住院診斷為肝衰竭但無真菌感染的患者作為對(duì)照組，兩組患者年齡、性別、住院時(shí)間等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究符合人體試驗(yàn)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，已獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：2020-535)。

表1 兩組患者一般資料比較(n=65)

1.2 方法

對(duì)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)患者的年齡、性別、住院時(shí)間、合并基礎(chǔ)疾病、真菌感染部位、菌株構(gòu)成、廣譜抗菌藥物及激素使用情況、抗菌藥物使用時(shí)間、侵入性操作、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、MELD評(píng)分、真菌治療情況及預(yù)后等進(jìn)行研究分析。肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1]。真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南(2007)》[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 真菌感染種類

研究組140例送檢標(biāo)本中，共培養(yǎng)出菌株19株，見圖1。

圖1 真菌種類及株數(shù)

2.2 真菌感染的分布特點(diǎn)

肝衰竭合并真菌感染部位以呼吸道為主，為40.0%；其次是消化道，占30.8%，見圖2。

圖2 真菌感染部位及例數(shù)

2.3 真菌感染主要臨床特征

納入分析的研究組中，確診16例(24.6 %)，臨床診斷37例(56.9%)，擬診12例(18.5%)。32例G試驗(yàn)檢測(cè)中，17例為陽(yáng)性(53%)；51例GM試驗(yàn)檢測(cè)中，18例為陽(yáng)性(35%)。呼吸道真菌感染以發(fā)熱、咳嗽、咳痰為主要臨床表現(xiàn)；消化道真菌感染主要表現(xiàn)為腹脹、腹瀉；口腔真菌感染主要表現(xiàn)為口腔黏膜或舌背白斑附著；皮膚真菌感染以皮膚出現(xiàn)瘙癢、皮疹為臨床表現(xiàn)；對(duì)于真菌感染部位不能確定的主要以發(fā)熱為臨床表現(xiàn)。

2.4 抗真菌治療療效

研究組中，45例靜脈使用抗真菌藥，其中單獨(dú)使用氟康唑治療 11例，伏立康唑治療23 例，卡泊芬凈治療7 例；有4例先后靜脈使用2種或3種抗真菌藥。18例采用抗真菌藥外用或者外用與靜脈聯(lián)合用藥，2例未進(jìn)行抗真菌治療。抗真菌治療后治愈27例(42.9%)，死亡12例(19.0%)，24例(38.1%)因病情自行出院或轉(zhuǎn)入下級(jí)醫(yī)院繼續(xù)治療。

2.5 真菌感染的危險(xiǎn)因素

對(duì)兩組患者臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，研究組廣譜抗菌藥物及激素的使用、侵入性操作、抗菌藥物使用時(shí)間、總膽紅素、直接膽紅素、MELD評(píng)分較對(duì)照組高，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。對(duì)上述具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，使用廣譜抗菌藥物、抗菌藥物使用時(shí)間≥2周在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 肝衰竭合并真菌感染相關(guān)因素分析(n=65)

表3 肝衰竭合并真菌感染的多因素logistic回歸分析

2.6 疾病預(yù)后

研究組死亡12例，病死率18.5%；對(duì)照組死亡4例，病死率6.2%。研究組病死率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

肝衰竭患者免疫功能低下，容易合并細(xì)菌或真菌感染，臨床上高度懷疑存在感染時(shí)，為尋求病原學(xué)證據(jù)，會(huì)送檢各種標(biāo)本培養(yǎng)，如咽拭子培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)等。本文研究組共送檢140例標(biāo)本，培養(yǎng)出菌株19株，陽(yáng)性率13.6%。WANG等[4]的研究中，有188例培養(yǎng)標(biāo)本，肝衰竭合并感染(細(xì)菌和真菌)培養(yǎng)陽(yáng)性率只有20.94%。表明臨床中肝衰竭合并真菌感染培養(yǎng)陽(yáng)性率低。本文65例研究組中，臨床診斷為真菌感染病例比確診病例多(56.9%vs.24.6%),這一結(jié)果表明肝衰竭合并真菌感染確診困難，主要以臨床診斷為主。如何提高真菌培養(yǎng)陽(yáng)性率，需要進(jìn)一步研究。BAJAJ等[8]的研究中，2 743例肝硬化患者合并院內(nèi)真菌感染的發(fā)生率為12.7%。而高佳師等[9]報(bào)道肝衰竭合并院內(nèi)真菌感染率為24.2%。所以近年來肝衰竭患者真菌感染率仍較高，對(duì)于住院肝衰竭患者，臨床醫(yī)生需時(shí)刻警惕真菌感染的發(fā)生。有文獻(xiàn)研究顯示，侵襲性念珠菌是住院危重患者最常見的真菌病原體[3,7]。本研究培養(yǎng)出的菌株中，仍以假絲酵母菌屬為主，其中白念珠菌最常見，其次是未分類霉菌及煙曲霉菌，光滑念珠菌和熱帶念珠菌比例相同。與荊會(huì)霞等[10]研究結(jié)果比較，白念珠菌的比例有所下降，非白念珠菌和曲霉菌的比例有所上升。念珠菌病往往與患者的黏膜屏障破壞和真菌定植密切相關(guān)；曲霉菌病往往與細(xì)菌免疫功能異常相關(guān)，尤其是粒細(xì)胞減少或缺乏患者。在終末期肝病患者中，往往同時(shí)存在黏膜屏障破壞和粒細(xì)胞減少[11]。肝衰竭作為終末期肝病的一種，臨床上仍以念珠菌和曲霉菌感染較常見。VERMA等[3]的研究顯示，G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)在慢性急性肝衰竭合并真菌感染診斷中的靈敏度和特異度分別為97.4%、60.0%和43.6%、100.0%。本研究組中G試驗(yàn)的陽(yáng)性率高于GM試驗(yàn)。但有文獻(xiàn)表明，曲霉菌感染時(shí)GM試驗(yàn)陽(yáng)性一般早于臨床癥狀及影像學(xué)改變的出現(xiàn)，而G試驗(yàn)陽(yáng)性提示曲霉菌或念珠菌感染可能，通常在臨床癥狀及影像學(xué)改變出現(xiàn)數(shù)天后才表達(dá)[12]。所以在臨床工作中，可聯(lián)合G/GM試驗(yàn)行動(dòng)態(tài)的監(jiān)測(cè)，從而提高真菌感染的早期診斷率。本院住院肝衰竭患者膽紅素升高明顯時(shí)G試驗(yàn)檢出率低，可能導(dǎo)致G試驗(yàn)靈敏度及特異度均較既往研究低。

本研究中，肝衰竭合并真菌感染以肺部感染最常見，其次為消化道。朱海洋等[13]的研究表明，肝衰竭合并真菌感染的部位以口腔和呼吸道感染為主。肝衰竭患者免疫力低下，更容易合并機(jī)會(huì)性真菌感染。既往研究表明，侵襲性曲霉菌感染對(duì)肝衰竭患者病情惡化的影響最明顯，其次是侵襲性念珠菌感染[14]。肺與外界相通，可直接吸入空氣中的真菌孢子，口腔、氣管內(nèi)定植的菌株容易進(jìn)入肺，而身體其他部位真菌亦可通過血液循環(huán)及淋巴道播散至肺[13]。ZHANG等[15]的研究顯示，侵襲性肺曲霉菌感染是肝衰竭患者致死性的并發(fā)癥。呼吸道真菌感染以發(fā)熱、咳嗽、咳痰為主要臨床表現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)無特異性，易被臨床醫(yī)生忽視。因此，使用廣譜抗菌藥物治療較長(zhǎng)時(shí)間后，若上述癥狀仍無明顯好轉(zhuǎn)，需考慮是否合并真菌感染，并及時(shí)留取痰標(biāo)本或支氣管肺泡灌洗液送檢真菌培養(yǎng)。本文研究組病死率(18.5%)較對(duì)照組(6.2%)高。FERNNDEZ等[16]的研究中，78%的真菌感染是在慢加急性肝衰竭診斷后發(fā)生的，其90 d病死率為71%。對(duì)于肝功能損傷患者，我國(guó)最新的專家共識(shí)[17]建議，棘白菌素類肝臟毒性相對(duì)較小，在輕度肝損傷患者中無須調(diào)整劑量。而臨床實(shí)際中由于經(jīng)濟(jì)原因，部分患者未選擇棘白菌素類作為首選抗真菌治療方案，也可能導(dǎo)致臨床治愈率降低。肝衰竭患者多有慢性肝病基礎(chǔ)病史，且有嚴(yán)重的肝功能損害，加上抗真菌藥物的肝臟毒性，藥物治療耐受性差，造成治療困難。所以肝衰竭患者一旦合并真菌感染，預(yù)后極差。

近年來，許多研究表明，由于廣譜抗菌藥物的使用，肝衰竭合并真菌感染的發(fā)生率在增加[12,18]。本研究通過對(duì)肝衰竭合并真菌感染相關(guān)因素的多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，使用廣譜抗菌藥物是肝衰竭合并真菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ZHANG等[15]的研究結(jié)果也表明，抗菌藥物的使用是肝衰竭合并肺曲霉菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。廣譜抗菌藥物不僅可殺滅細(xì)菌，也可殺滅和抑制正常菌群，使益生菌減少，致病菌增多，機(jī)體抵抗力進(jìn)一步下降，導(dǎo)致腸道真菌過量生長(zhǎng)[19]。肝衰竭患者免疫功能低下，長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥物導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)更容易引發(fā)真菌感染。所以肝衰竭患者在住院過程中，對(duì)于廣譜抗菌藥物的使用應(yīng)謹(jǐn)慎，最好在有確切病原學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上使用抗菌藥。另外，在單因素分析中發(fā)現(xiàn)研究組的ALT和AST比對(duì)照組低，膽紅素比對(duì)照組高。ALT多存在于肝細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，而80%的AST存在于肝細(xì)胞線粒體中。肝衰竭早期時(shí)肝細(xì)胞壞死，ALT和AST釋放進(jìn)入血液中，導(dǎo)致ALT和AST升高；晚期時(shí)大量肝細(xì)胞壞死ALT和AST開始出現(xiàn)反常性下降甚至變?yōu)檎＃懠t素繼續(xù)升高。在這種情況下出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶的下降可能需警惕真菌感染的發(fā)生。