鄒夏 李妮 萬(wàn)陽(yáng)陽(yáng) 蘭堅(jiān) 王姣

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院血液內(nèi)科，四川 成都 610041；2.成都市第七人民醫(yī)院腫瘤科，四川 成都 610000)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2014年我國(guó)淋巴瘤的發(fā)病率約為5.94/10萬(wàn)，其中非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma，NHL)約占90%以上，死亡率極高[1-2]。淋巴瘤是一種病理復(fù)雜的惡性腫瘤，淋巴組織分布廣泛，除人體的毛發(fā)、指甲等，幾乎涵蓋其它所有器官、組織，NHL患者常表現(xiàn)為淺表和深部的淋巴結(jié)腫大而壓迫其它組織和器官，伴隨疲乏、無(wú)力、消瘦等癥狀[3-5]。近年來(lái)，血清指標(biāo)在NHL患者的早期診斷和病情評(píng)價(jià)中得到較為廣泛的應(yīng)用[6]。乳酸脫氫酶(LDH)在腫瘤細(xì)胞中活性更高，β2微球蛋白(β2-MG)在腫瘤和惡性血液疾病患者體內(nèi)中會(huì)出現(xiàn)升高，CD44是一種多功能黏附因子，使淋巴細(xì)胞具有黏附、定居、識(shí)別能力[7-9]。所以，本研究選取LDH、β2-MG、CD44三種血清指標(biāo)，分析其與NHL患者病情及預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月～2019年3月于四川大學(xué)華西醫(yī)院進(jìn)行治療的NHL患者75例為疾病組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)確診為NHL患者。②既往未接受過(guò)腫瘤化療、放療或手術(shù)治療。③本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患者及其家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期婦女。②合并其他惡性腫瘤。③患有血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病或傳染病等。④伴隨肺間質(zhì)疾病或嚴(yán)重肝腎功能障礙。⑤存在出血傾向。選取同期收治的體檢健康人75例作為對(duì)照組，納入標(biāo)準(zhǔn)：體檢各指標(biāo)均正常；體檢資料完整；排除標(biāo)準(zhǔn)：患惡性腫瘤、合并心肝腎等重要器官疾患、家族有腫瘤史。

1.2 Ann Arbor分期[10]Ⅰ期：腫瘤細(xì)胞僅侵犯1個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域或單一器官；Ⅱ期：在橫隔的一側(cè)侵犯2個(gè)及以上的淋巴結(jié)區(qū)域，或外加的一個(gè)器官(部位)；Ⅲ期：被侵犯淋巴結(jié)區(qū)分布在橫隔兩側(cè)，或外加一個(gè)結(jié)外器官(部位)；Ⅳ期：播散性、彌漫性侵犯1個(gè)及以上的結(jié)外器官，伴隨或不伴隨淋巴結(jié)侵犯。根據(jù)以上分類標(biāo)準(zhǔn)，疾病組包括Ⅰ期8例、Ⅱ期28例、Ⅲ期25例、Ⅳ期14例，可將疾病組分為Ⅰ～Ⅱ期組36例和Ⅲ～Ⅳ期組39例。

1.3 觀察指標(biāo) ①疾病組和對(duì)照組血清LDH、β2-MG、CD44水平比較，收集NHL患者治療前的靜脈血5 mL、對(duì)照組采空腹靜脈血5 mL，分離血清后，利用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)CD44、免疫比濁法測(cè)定β2-MG、利用PUS-2018生化分析儀(北京普朗新技術(shù)有限公司)測(cè)定LDH水平，試劑盒均由深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司提供。②Ⅰ～Ⅱ期組和Ⅲ～Ⅳ期組血清LDH、β2-MG、CD44水平比較。③生存組和死亡組血清LDH、β2-MG、CD44水平比較，通過(guò)電話、門診的方式對(duì)NHL患者進(jìn)行1年的隨訪，記錄1年生存率，分析生存組和死亡組NHL患者血清LDH、β2-MG、CD44水平。④NHL患者治療前血清LDH、β2-MG、CD44水平對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 疾病組中男性52例，女性23例；年齡37～86歲，平均(48.64±6.09)歲；病變類型：B細(xì)胞型57例、T細(xì)胞型18例；對(duì)照組中男性55例，女性20例，年齡46～87歲，平均(47.96±6.84)歲。兩組患者年齡、性別等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2 兩組血清LDH、β2-MG、CD44水平比較 疾病組血清LDH、β2-MG、CD44水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 疾病組和對(duì)照組血清LDH、β2-MG、CD44水平比較Table 1 Comparison of serum LDH,β2-MG and CD44 levels between disease group and normal group

2.3 Ⅰ～Ⅱ期組和Ⅲ～Ⅳ期組血清LDH、β2-MG、CD44水平比較 NHLⅠ～Ⅱ期患者血清LDH、β2-MG、CD44水平低于Ⅲ～Ⅳ期的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 Ⅰ～Ⅱ期組和Ⅲ～Ⅳ期組血清LDH、β2-MG、CD44水平比較Table 2 Comparison of serum LDH,β2-MG and CD44 levels in the Ⅰ～Ⅱgroup and the Ⅲ～Ⅳ group

2.4 生存組和死亡組血清LDH、β2-MG、CD44水平比較 對(duì)NHL患者隨訪1年，NHL患者1年生存率為81.94%(59/72)，根據(jù)1年生存情況將患者分為生存組59例，死亡組16例。死亡組血清LDH、β2-MG、CD44水平高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 生存組和死亡組血清LDH、β2-MG、CD44水平比較Table 3 Comparison of serum LDH,β2-MG and CD44 levels in survival group and death group

2.5 NHL患者血清LDH、β2-MG、CD44水平對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)分析 ROC曲線分析顯示，根據(jù)曲線下面積(AUC)分別選取血清LDH、β2-MG、CD44的最佳診斷截點(diǎn)為292.57 IU/L、4.62 μg/mL、313.47 ng/mL；NHL患者血清LDH、β2-MG、CD44三者聯(lián)合預(yù)測(cè)患者預(yù)后的AUC、特異度、敏感度為0.892、90.6%、85.5%均高于單一指標(biāo)檢測(cè)，見(jiàn)表4、圖1。

圖1 NHL患者血清LDH、β2-MG、CD44聯(lián)合預(yù)測(cè)其1年生存率的ROC曲線Figure 1 ROC curve of NHL patients with serum LDH,β2-MG,CD44 combined to predict their 1-year survival rate

表4 NHL患者血清LDH、β2-MG、CD44水平對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)分析Table 4 Prognostic analysis of serum LDH,β2-MG and CD44 levels in NHL patients

3 討論

NHL是一種源于淋巴組織的免疫系統(tǒng)惡性腫瘤，B細(xì)胞的來(lái)源占多數(shù)，常見(jiàn)病因有放射線、病毒感染、化學(xué)物質(zhì)、機(jī)體免疫功能障礙等[11-12]。臨床診斷一般通過(guò)影像學(xué)結(jié)合病理組織檢查，但是在病情評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)中存在局限性，近年來(lái)血清生物學(xué)指標(biāo)以其檢測(cè)迅速、費(fèi)用低廉等優(yōu)勢(shì)在NHL的早期診斷、療效評(píng)估、預(yù)后評(píng)價(jià)方面得到了廣泛應(yīng)用。

LDH是一種參與糖酵解途徑的酶，腫瘤組織缺氧會(huì)使LDH含量增加，催化丙酮酸生成乳酸，為癌細(xì)胞提供能量，是一種廣泛應(yīng)用的標(biāo)志腫瘤組織缺氧和預(yù)后不良的指標(biāo)[13-14]。β2-MG是一種內(nèi)源性蛋白質(zhì)，在B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞系統(tǒng)中表達(dá)，可以作為淋巴瘤的輔助診治指標(biāo)[16]。本研究中，NHL患者血清LDH、β2-MG水平明顯高于正常人，同時(shí)NHL的Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、1年內(nèi)死亡的患者組中，二者水平均顯著上升，以上結(jié)果提示，LDH、β2-MG在NHL患者血清中的表達(dá)高于正常人，且與腫瘤的惡性程度、患者早期預(yù)后密切相關(guān)，與田廣通等[15]研究結(jié)論一致，考慮原因：①NHL病情的發(fā)展，患者體內(nèi)細(xì)胞損傷、能量代謝障礙進(jìn)一步加重，引起LDH、β2-MG合成增多。②Ann Arbor分期與腫瘤的惡性程度相關(guān)，在惡性度高的腫瘤轉(zhuǎn)移傾向大、代謝活躍，LDH、β2-MG合成明顯高于惡性程度低的腫瘤。③腫瘤的轉(zhuǎn)移能力即侵襲性與患者預(yù)后有一定聯(lián)系，腫瘤全身性廣泛轉(zhuǎn)移后將導(dǎo)致病情難以控制，影響患者預(yù)后，在預(yù)后差的NHL患者中血清中LDH、β2-MG等代謝物質(zhì)水平亦出現(xiàn)升高。

CD44在可以使淋巴細(xì)胞具有識(shí)別、黏附、定居的能力，起到歸巢作用，既往研究已證實(shí)某些CD44拼接變異體與腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移過(guò)程相關(guān)[17-18]。本研究中，NHL患者血清CD44水平明顯高于正常人，同時(shí)在Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、1年內(nèi)死亡的NHL患者中，CD44平均顯著上升，提示NHL患者CD44水平對(duì)其病情進(jìn)展、預(yù)后有一定的提示作用，考慮原因?yàn)椋篊D44高表達(dá)提示腫瘤侵襲能力更強(qiáng)，將直接影響NHL的Ann Arbor分期及預(yù)后情況。ROC曲線分析顯示，NHL患者血清LDH、β2-MG、CD44三者聯(lián)合預(yù)測(cè)患者預(yù)后的AUC、特異度、敏感度為0.892、90.6%、85.5%均高于單一指標(biāo)檢測(cè)。以上結(jié)果提示，NHL患者血清LDH、β2-MG、CD44水平可以為其預(yù)后情況提供較為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，為高?；颊叩脑缙诤Y選、分級(jí)治療策略的制定提供理論依據(jù)。本研究不足之處在于隨訪時(shí)間較短，有待進(jìn)一步擴(kuò)大病例樣本并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，繼續(xù)探究LDH、β2-MG、CD44水平對(duì)NHL患者長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系。

4 結(jié)論

血清LDH、β2-MG、CD44水平在NHL患者體內(nèi)呈升高趨勢(shì)，與患者Ann Arbor分期、預(yù)后生存情況有一定關(guān)系，三者聯(lián)合評(píng)估對(duì)NHL患者的預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。