崔建芳，王亞丹，劉 紅，王玉華，張國(guó)華，王滄海，吳 靜，3

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院 1.消化內(nèi)科；2.風(fēng)濕免疫科，北京 100038；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化內(nèi)科

白塞病又稱貝赫切特病、口-眼-生殖器三聯(lián)征等，是一種原因不明的慢性、全身性、復(fù)發(fā)性疾病，1937年由土耳其學(xué)者Behcet首次報(bào)道，臨床主要表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、外生殖器潰瘍和眼葡萄膜炎三聯(lián)征，同時(shí)也可累及消化系統(tǒng)、神經(jīng)、血管、皮膚等，基本病理改變?yōu)檠苎?。以消化系統(tǒng)為主要表現(xiàn)的白塞病相對(duì)較少，且白塞病累及胃腸道、血管者預(yù)后不佳。本研究通過(guò)回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院2008年5月至2020年7月收治的42例以消化系統(tǒng)損傷為主要表現(xiàn)的白塞病患者的病歷資料，總結(jié)其臨床特征及內(nèi)鏡特點(diǎn)，以提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2008年5月至2020年7月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院住院的白塞病患者108例，其中2014年以前的29例白塞病按照1990年白塞病國(guó)際研究小組(International Study Group for Behcet’s Disease，ISGBD)分類標(biāo)準(zhǔn)[1]，2014年以后的79例白塞病按照2014年國(guó)際白塞病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(International Criteria for Behcet’s Disease，ICBD)[2]：共有6個(gè)診斷項(xiàng)目，即口腔潰瘍，生殖器潰瘍，皮膚損傷(假性毛囊炎、結(jié)節(jié)性紅斑)，眼部病變(前葡萄膜炎、后葡萄膜炎、視網(wǎng)膜血管炎)，血管病變(淺靜脈炎、深靜脈血栓形成、大靜脈血栓形成、動(dòng)脈血栓形成、動(dòng)脈瘤)及針刺試驗(yàn)，其中口腔和生殖器潰瘍每項(xiàng)計(jì)2分，其他4項(xiàng)每項(xiàng)計(jì)1分，總分≥4分者可診斷和(或)歸類為白塞病。在口腔潰瘍的基礎(chǔ)上，再發(fā)生2項(xiàng)者可診斷為完全型白塞病，少于2項(xiàng)者為不完全型白塞病。此外，關(guān)節(jié)以及心血管、神經(jīng)、消化系統(tǒng)病變?cè)侔l(fā)生2項(xiàng)者可診斷為完全型白塞病，少于2項(xiàng)者為不完全型白塞病。共篩選出累及消化系統(tǒng)且胃腸鏡及腹部影像學(xué)資料完整的患者42例(38.9%)進(jìn)行回顧性分析。

1.2 方法回顧性分析累及消化系統(tǒng)損傷的42例白塞病患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、腹部影像學(xué)、內(nèi)鏡特點(diǎn)、病理組織學(xué)檢查及治療情況。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料42例白塞病患者中男25例，女17例，年齡(40.4±15.9)歲(17～84歲)，病程為1個(gè)月～30年，中位病程(9.8±8.0)年，90.5%(38/42)的患者消化系統(tǒng)癥狀遲于白塞病臨床表現(xiàn)出現(xiàn)，發(fā)生于白塞病后1個(gè)月～20年，主要分布于17～50歲，占76.2%(32/42)。本研究組42例白塞病患者中，17～40歲者22例，男14例，女8例；40～60歲者15例，男8例，女7例；>60歲者5例，男3例，女2例，不同年齡段男女患者間發(fā)病率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 臨床表現(xiàn)42例患者首診科室為消化科者12例(28.6%)，其中完全型白塞病29例，不完全型白塞病13例。因腹痛、腹脹就診者33例(78.6%)，其中右下腹痛者26例(61.9%)，余消化道癥狀包括腹瀉15例(35.7%)，吞咽疼痛10例(23.8%)，消化道出血6例(14.3%)，穿孔2例(4.8%)，腸梗阻1例(2.4%)，闌尾炎病史3例(7.1%)，該3例闌尾炎均是在確診為白塞病后發(fā)病并行手術(shù)治療。消化道外癥狀發(fā)生率依次為口腔潰瘍(85.7%)、生殖器潰瘍(38.1%)、皮膚病變(33.3%)及眼炎(26.2%)、關(guān)節(jié)癥狀(26.2%)、血管損傷(26.2%)、發(fā)熱(26.2%)、神經(jīng)系統(tǒng)損傷(9.5%)、扁桃體炎/咽炎病史(14.3%)，針刺試驗(yàn)12例(28.6%)呈陽(yáng)性反應(yīng)。11例血管損傷中有5例表現(xiàn)為布加綜合征，其中2例下腔靜脈血栓，3例下腔靜脈合并肝靜脈血栓，表現(xiàn)為腹腔積液所致的腹痛、腹脹(見(jiàn)表1)。

表1 42例患者的臨床特點(diǎn)Tab 1 Clinical characteristics of 42 patients

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查及影像檢查結(jié)果42例白塞病患者中，炎癥指標(biāo)升高者占半數(shù)以上，54.8%(23/42)血沉升高，78.6%(33/42)CRP升高。免疫指標(biāo)檢查陽(yáng)性率為27.8%(10/36)，其中16.7%(6/36)ANA陽(yáng)性，5.6%(2/36)SMA陽(yáng)性，2.8%(1/36)抗SSA弱陽(yáng)性，2.8%(1/36)抗Jo-1陽(yáng)性。33例行免疫球蛋白及補(bǔ)體檢查，81.8%(27/33)CH50升高，15.2%(5/33)IgG降低，12.1%(4/33)IgG升高，15.2%(5/33)IgA升高，3.0%(1/33)IgM升高，3.0%(1/33)IgM降低，12.1%(4/33)C4升高，3.0%(1/33)C3升高，3.0%(1/33)C3降低。胸腹部CT提示受累病變處食管壁、胃腸道管壁增厚，5例布加綜合征患者腹部影像學(xué)提示門脈高壓、腹腔積液，其中2例下腔靜脈血栓，3例下腔靜脈合并肝靜脈血栓。

2.4 內(nèi)鏡下表現(xiàn)42例患者中，33例行胃鏡檢查，其中8例胃鏡未見(jiàn)明顯異常，胃鏡下主要表現(xiàn)有食管潰瘍、反流性食管炎、胃炎、胃潰瘍、十二指腸球部潰瘍，潰瘍多為淺潰瘍，多為單發(fā)，直徑均<2 cm，形狀為圓形或橢圓形。5例布加綜合征患者中1例行胃鏡檢查提示食管胃底靜脈曲張(見(jiàn)表2)。29例行結(jié)腸鏡檢查，其中10例結(jié)腸鏡未見(jiàn)明顯異常，結(jié)腸鏡中病變累及部位以回腸末段最為常見(jiàn)，其次依次為回盲部、升結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、直腸，內(nèi)鏡下表現(xiàn)以潰瘍最常見(jiàn)，其中55.2%(16/29)為多發(fā)潰瘍，多為較深大圓形或橢圓形、不規(guī)則潰瘍，潰瘍邊界清楚，潰瘍病變之間黏膜均正常，其他內(nèi)鏡下表現(xiàn)包括充血水腫、紅斑、多發(fā)點(diǎn)片狀糜爛、息肉等(見(jiàn)表3)。1例患者胃腸鏡均提示潰瘍性病變，行膠囊內(nèi)鏡示回腸多發(fā)糜爛及潰瘍(見(jiàn)圖1)。消化道均受累者8例，占19.0%。

表2 33例患者胃鏡下表現(xiàn)Tab 2 Gastroscopy findings of 33 patients

表3 29例患者結(jié)腸鏡下表現(xiàn)Tab 3 Colonoscopy findings of 29 patients

2.5 病理結(jié)果32例病變行組織病理學(xué)檢查，主要表現(xiàn)為非特異性慢性炎癥，抗酸染色均陰性，8例(25.0%)提示血管炎，表現(xiàn)為血管壁淋巴細(xì)胞或中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。其中1例患者反復(fù)行3次內(nèi)鏡下活檢，前2次病理均提示急慢性炎癥、炎性壞死組織，第3次病理才提示為血管炎(見(jiàn)圖1)。

2.6 治療及預(yù)后白塞病患者均以糖皮質(zhì)激素+免疫抑制劑為主要治療藥物，酌情加用沙利度胺、秋水仙堿及免疫調(diào)節(jié)劑，伴腸道潰瘍者加用美沙拉嗪，食管、胃、十二指腸潰瘍者加用質(zhì)子泵抑制劑等藥物，合并布加綜合征者加用抗凝治療，8例因效果欠佳，應(yīng)用英夫利昔單抗治療，85.7%(36/42)的患者癥狀均得到改善，3例行手術(shù)治療，原因?yàn)楹喜⒋┛?例，腸梗阻1例。死亡3例，其中1例因消化道大出血死亡，1例因布加綜合征、肝性腦病死亡，1例因合并丙型肝炎、原發(fā)性肝癌死亡。

3 討論

白塞病是一種慢性全身性血管炎癥性疾病，在東亞、中東和地中海地區(qū)發(fā)病率較高，又被稱為絲綢之路病，是一種以血管炎為病理基礎(chǔ)的自身免疫性疾病，它可累及所有形態(tài)及管徑的血管，以反復(fù)發(fā)作的口腔黏膜潰瘍、外陰潰瘍、皮膚損傷和眼部病變?yōu)橹饕卣?，并可累及胃腸道系統(tǒng)、關(guān)節(jié)、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其在我國(guó)發(fā)病率約為14/10萬(wàn)[3]，消化道受累的發(fā)病率為4%～50%[4-5]，好發(fā)年齡為16～40歲，老年人和兒童少見(jiàn)，男性多于女性，病程較長(zhǎng)，呈周期性、遷延性。本研究組中消化系統(tǒng)受累占38.9%(42/108)，即有>1/3患者累及消化系統(tǒng)，因此，提示白塞病患者應(yīng)注意有無(wú)消化系統(tǒng)受累。其中17～40歲患者占52.4%(22/42)，男性占59.5%(25/42)，病程最長(zhǎng)者30年，但不同年齡段男女患者間發(fā)病率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

白塞病累及消化系統(tǒng)的患者臨床表現(xiàn)無(wú)明顯特異性，90.5%的消化系統(tǒng)癥狀發(fā)生在其他癥狀之后。主要的消化系統(tǒng)癥狀為腹痛、腹脹，以右下腹痛最常見(jiàn)，另外還可表現(xiàn)為腹瀉、惡心、嘔吐、胸骨后疼痛/哽噎感、吞咽困難等，嚴(yán)重者可有潰瘍穿孔、肛瘺、腹部包塊，甚至可因大出血等并發(fā)癥而死亡[6]。周慶淼等[7]報(bào)道了9例腸型白塞病并發(fā)急腹癥患者，其中1例為并發(fā)急性闌尾炎。田珂等[8]回顧性分析了北京大學(xué)人民醫(yī)院20年間診斷的174例白塞病患者的病例資料，共8.6%(15/174)的患者有闌尾炎病史。另外有文獻(xiàn)[9]報(bào)道，部分回盲部潰瘍患者可以急性闌尾炎表現(xiàn)首次發(fā)作。本研究組有3例闌尾炎均是在確診為白塞病后發(fā)病并行手術(shù)治療，白塞病是否可累及闌尾致闌尾炎急性發(fā)作，需要大樣本進(jìn)一步研究。本研究組中，有6例累及消化道的白塞病患者合并扁桃體炎或咽炎，對(duì)于無(wú)其他系統(tǒng)表現(xiàn)患者的早期患者，易出現(xiàn)誤診、誤治，國(guó)外報(bào)道從首發(fā)癥狀到其他部位受累相隔時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)27年[10]，對(duì)急性化膿性扁桃體炎、咽炎經(jīng)廣譜抗生素治療效果不佳者，應(yīng)考慮白塞病的可能[11-13]，可完善胃腸鏡檢查，查看有無(wú)消化道受累。血管受累在高達(dá)40%的白塞病患者中被觀察到，它是死亡和發(fā)病的主要原因之一，布加綜合征是一種罕見(jiàn)的白塞病并發(fā)癥，在有血管受累的患者中發(fā)生率<5%，在男性患者中更為常見(jiàn)(89.5%)，伴有下腔靜脈和肝靜脈血栓形成的臨床表現(xiàn)更是罕見(jiàn)，文獻(xiàn)中多為個(gè)案報(bào)道[14-17]。本研究組中有5例腹痛腹脹為表現(xiàn)的布加綜合征患者，其中2例下腔靜脈血栓，3例下腔靜脈合并肝靜脈血栓，其中1例經(jīng)積極激素、免疫抑制劑、抗凝治療后效果不佳，逐漸并發(fā)肝性腦病后死亡，故對(duì)于白塞病患者應(yīng)評(píng)估有無(wú)血管受累，尤其需要警惕有無(wú)布加綜合征可能，一旦出現(xiàn)布加綜合征，提示預(yù)后欠佳。

白塞病患者的實(shí)驗(yàn)室檢查均無(wú)特異性，疾病活動(dòng)時(shí)可有炎癥指標(biāo)的升高。腸型白塞病的消化道病變可累及從口腔到肛門的全消化道，內(nèi)鏡是非常重要的檢查手段，內(nèi)鏡下主要表現(xiàn)為消化道潰瘍伴或不伴糜爛，潰瘍可單發(fā)或多發(fā)，最常見(jiàn)于食管下段、胃、回腸遠(yuǎn)端、升結(jié)腸，主要集中在回腸末段和回盲部，形態(tài)為圓形、橢圓形、不規(guī)則潰瘍，潰瘍間腸道黏膜均光滑完好，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腸腔狹窄、出血、穿孔等。本研究組中，上消化道潰瘍多為單發(fā)潰瘍，下消化道潰瘍多為多發(fā)潰瘍伴或不伴糜爛，提示內(nèi)鏡下潰瘍性病變，尤其是多發(fā)潰瘍性病變者，需結(jié)合病史及輔助檢查警惕白塞病可能。另外本研究組中，1例患者胃腸鏡均提示有潰瘍性病變，行膠囊內(nèi)鏡檢查提示回腸散在潰瘍及糜爛，提示白塞病患者除完善胃鏡、結(jié)腸鏡檢查外，有條件者可完善膠囊內(nèi)鏡檢查以評(píng)估全消化道受累情況。另外，雖然白塞病的本質(zhì)是血管炎，但本研究組中僅有8例病理學(xué)檢查提示血管炎，其他均為非特異性慢性炎，其中1例為反復(fù)活檢最后才提示為血管炎，可能與病變累及血管位置較深或者非末梢血管受累導(dǎo)致普通內(nèi)鏡活檢無(wú)法取到有關(guān)，提示白塞病患者累及消化道者需多次反復(fù)活檢或者深挖活檢，其診斷應(yīng)主要是根據(jù)臨床表現(xiàn)而不是組織病理學(xué)檢查。

白塞病治療方面，根據(jù)2018年最新白塞綜合征臨床管理EULAR指南[18]，治療取決于胃腸道受累程度，急性發(fā)作期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以快速潰瘍愈合；上消化道受累者建議加用質(zhì)子泵抑制劑治療，腸道受累者建議應(yīng)用氨基水楊酸類藥物(5-ASA)，并可作為緩解期的維持療法，硫唑嘌呤可作為維持緩解狀態(tài)并預(yù)防手術(shù)后復(fù)發(fā)的治療藥物。累及血管致布加綜合征者，除抗凝治療外，可高劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，能夠減少血管炎癥反應(yīng)，有利于治療血栓病變，減少血栓復(fù)發(fā)。血管白塞病的手術(shù)適應(yīng)證和時(shí)機(jī)仍有爭(zhēng)議。如傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療效果不佳者或不能耐受者可使用生物制劑，尤其是單抗類抗腫瘤壞死因子-α抑制劑療效更好，可使病情長(zhǎng)期處于緩解狀態(tài)，且耐受性好。白塞病患者胃腸道穿孔、大出血和梗阻時(shí)應(yīng)緊急進(jìn)行手術(shù)治療。本研究組患者8例因治療效果欠佳，應(yīng)用英夫利昔單抗治療，大部分患者癥狀均得到改善，3例因消化道穿孔、腸梗阻行手術(shù)治療。5例布加綜合征患者中，其中1例因布加綜合征、肝性腦病死亡，提示累及血管致布加綜合征者預(yù)后會(huì)更差。另外，劉金晶等總結(jié)了北京協(xié)和醫(yī)院1985年1月至2019年7月24例白塞病死亡患者資料，其中累及消化道者占33.3%，下腔靜脈血栓者占12.5%(3/24)，提示白塞病累及消化道系統(tǒng)者預(yù)后差[19]。

綜上所述，累及消化系統(tǒng)的白塞病的臨床表現(xiàn)多樣，部分患者可以出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，內(nèi)鏡下病變有一定特點(diǎn)，有消化道癥狀者應(yīng)積極完善內(nèi)鏡檢查，并警惕有無(wú)血管受累至布加綜合征，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑為主要治療藥物，難治性可應(yīng)用生物制劑治療，累及血管致布加綜合征者預(yù)后欠佳，消化科醫(yī)師需提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。