宋增鋒 蔣維

摘要：本文研究了作為精準(zhǔn)醫(yī)療實現(xiàn)的重要途徑之一的腫瘤液體活檢技術(shù)的全球和中國專利申請情況，從專利申請趨勢、專利布局、重點創(chuàng)新主體、技術(shù)分支分析、產(chǎn)業(yè)鏈分析等方面對該技術(shù)領(lǐng)域的專利申請進(jìn)行了統(tǒng)計分析，以期從專利的角度，了解該領(lǐng)域目前在國內(nèi)外的行業(yè)發(fā)展和現(xiàn)狀，預(yù)測該技術(shù)的發(fā)展前景，旨在為我國的技術(shù)以及相關(guān)企業(yè)的發(fā)展提供參考，促進(jìn)我國精準(zhǔn)醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展。

關(guān)鍵詞：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué);腫瘤;液體活檢;專利

中圖分類號：R735.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1003-2177（2021）02-0119-02

液體活檢技術(shù)，主要包括檢測循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、外泌體的檢測[1]等。根據(jù)美國Medicare對肺癌穿刺活檢開支的分析[2]可知，相比于傳統(tǒng)的活檢方法，液體活檢具有成本低、操作簡單、副作用小等優(yōu)勢。J.P.摩根和高盛預(yù)測，液體活檢在全球的市場容量將達(dá)到230億美元，美國市場潛力達(dá)140億美元;國信證券預(yù)測中國市場潛力達(dá)200億元[3]。隨著基因測序等新技術(shù)的成熟，以及檢測成本的迅速下降，以腫瘤檢測、治療為突破口的精準(zhǔn)醫(yī)療日漸火熱，而作為腫瘤檢測突破口的液體活檢將成為下一個臨床爆點。本文從專利申請的角度出發(fā)，對腫瘤液體活檢技術(shù)在全球和中國的專利申請進(jìn)行了分析，以獲得該領(lǐng)域技術(shù)上的以及其行業(yè)的發(fā)展?fàn)顩r。

1專利申請趨勢分析

腫瘤液體活檢全球?qū)＠暾埓蟾趴梢苑譃?個階段：1979年至1993年的萌芽階段期，1994年至2006年的緩慢增長期階段，以及隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展，在2007年之后的爆發(fā)式增長期階段。對于中國，液體活檢技術(shù)整體呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢。1998年，由美國進(jìn)入中國的第一篇申請打開了中國的液體活檢技術(shù)市場，之后從1999年至2009年長達(dá)10年的時間國內(nèi)呈現(xiàn)低速緩慢增長，處于技術(shù)的萌芽期，技術(shù)發(fā)展經(jīng)歷了一個漫長的歲月。2009年為轉(zhuǎn)折點，2010年至2016年呈現(xiàn)倍增式地增長，此時處于蓬勃發(fā)展的時期。

專利在美國的首次申請量居于首位，868項，可見美國在該技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)之強(qiáng);且數(shù)值與公開量相近，說明美國是一個相對封閉的市場。其次，中國的首次申請量僅次于美國，位列第二，318項。而在中國的專利公開量要遠(yuǎn)大于首次申請量，技術(shù)從國外進(jìn)入中國多，中國的市場被看好。歐洲、日本、澳大利亞、加拿大等國家具有一定的市場潛力。來華申請中，以美國的申請量114件遙遙領(lǐng)先，約占60%，一方面由于美國在腫瘤液體活檢領(lǐng)域的技術(shù)較強(qiáng)，積極搶占全球市場;另一方面也能看出美國看中中國市場，傾力想要瓜分中國這塊百億級的蛋糕。相對來說，瑞士和日本雖分別位居第二和第三，然而總量不大。由此，提醒國內(nèi)申請人應(yīng)格外關(guān)注美國的申請，盡量規(guī)避侵權(quán)風(fēng)險。

2創(chuàng)新主體分析

腫瘤液體活檢的市場競爭激烈，且技術(shù)也處于不斷地發(fā)展中。微觀來看，排名第一的并列為韓國的三星和美國的總醫(yī)院公司。三星公司的技術(shù)是近幾年發(fā)展起來的，躍居排行榜首，潛力巨大，競爭實力強(qiáng);而美國的總醫(yī)院公司則早期就已經(jīng)在該領(lǐng)域進(jìn)行研究，且一直在該領(lǐng)域都有申請，不斷進(jìn)行著技術(shù)的革新，技術(shù)實力雄厚。排名第3～5位的都是美國的大學(xué)與公司，其中約翰-霍普金斯大學(xué)在更早時期1989年就有申請，且不斷進(jìn)行研究，一直活躍于該領(lǐng)域，而相對來說，IMMUNIVEST公司的申請集中在1999年至2005年間，2006年至今都沒有申請，從起近年來較低的活躍度可見該公司已退出該市場;排名第6位的是日本的日立化成株式會社，排名第8位的是法國的雀巢。可見，日本和法國在該領(lǐng)域都是具備實力的市場競爭對手。

三星電子的主要業(yè)務(wù)涉及電子產(chǎn)品的開發(fā)，芯片技術(shù)領(lǐng)先全球，或?qū)⒊^英特爾成為全球芯片霸主。基于腫瘤液體活檢市場的巨大利益驅(qū)使，三星也投身到該領(lǐng)域之中，相關(guān)專利申請總共23項，都是關(guān)于CTC檢測相關(guān)的技術(shù)。主要涉及的技術(shù)領(lǐng)域有濾膜、磁珠、微流控芯片等，集中于儀器設(shè)備的開發(fā)，總共11項申請;其申請集中于2011年至2014年四年間，其中以2012年的申請量最多，共12件。由此可知，三星借助于其本身芯片技術(shù)的優(yōu)勢，結(jié)合腫瘤液體活檢的技術(shù)需求，以及跨行業(yè)的可能性，鎖定CTC檢測系統(tǒng)儀器的開發(fā)，積極搶占市場。

美國醫(yī)院總公司，申請量排名與三星并列第1，早在2003年就有申請，一直到2016年陸陸續(xù)續(xù)都有申請，總共23項，其中22項涉及CTC的技術(shù)開發(fā)，僅有1項涉及核酸的檢測。而其中關(guān)于CTC檢測的技術(shù)中，主要涉及的是儀器設(shè)備、裝置的開發(fā)，其他主要涉及的是檢測方法。美國醫(yī)院總公司十幾年來一直致力于該領(lǐng)域的研究，幾乎年年都有技術(shù)產(chǎn)出，不斷進(jìn)行著技術(shù)革新。

國內(nèi)主要創(chuàng)新主體以大學(xué)、研究院居多，排名靠前的創(chuàng)新主體中各大高校研究院所占了8個;又以上海交通大學(xué)為首，與國家政策息息相關(guān)?？梢姡瑖鴥?nèi)該行業(yè)的早期技術(shù)發(fā)展主要靠國家扶持，市場參與較少。躋身排行榜中的僅兩家企業(yè)，即萊爾生物和貝瑞和康。

3專利技術(shù)分支分析

從全球液體活檢行業(yè)的技術(shù)發(fā)展來看，CTC的申請量最大，研究得最多，技術(shù)相對成熟，如行業(yè)已有Cell Search系統(tǒng)的金標(biāo)準(zhǔn);其次，由于受到基因測序技術(shù)發(fā)展浪潮的影響，ctDNA檢測技術(shù)快速地發(fā)展起來，迅速在腫瘤液體活檢領(lǐng)域占有一席之地，尤其是2006年以來至今，其發(fā)展速度勢不可擋，外泌體檢測則是近年來出現(xiàn)的新秀，研究相對較少;當(dāng)然，對于檢測血液、血清、血漿中的其他標(biāo)志物如蛋白等腫瘤特異性標(biāo)志物的活檢技術(shù)也相繼地在研發(fā)。

全球范圍內(nèi)，腫瘤液態(tài)活檢領(lǐng)域以上游儀器設(shè)備系統(tǒng)的技術(shù)較為成熟，而上游儀器設(shè)備系統(tǒng)技術(shù)又以美國占有絕對優(yōu)勢，日本位居第2;而對于中下游試劑盒的開發(fā)領(lǐng)域，中國則表現(xiàn)出技術(shù)優(yōu)勢。

總而言之，美國和日本的腫瘤液體活檢技術(shù)發(fā)展較早，技術(shù)發(fā)展歷史悠久，有深厚的技術(shù)積淀。之后，美國仍處于技術(shù)核心地位，發(fā)展迅速，而作為后起之秀的中國的技術(shù)發(fā)展的速度驚人。然而，技術(shù)實力較強(qiáng)的美國和日本專注于產(chǎn)業(yè)上游儀器設(shè)備系統(tǒng)的研發(fā)，對于起步較晚的中國和韓國，中國表現(xiàn)出勃勃的生機(jī)，申請數(shù)量基數(shù)雖大，但主要涉及的是中下游檢測試劑盒的開發(fā)，而對于基數(shù)較低的韓國，總的申請量雖然不大，但卻靠著三星的技術(shù)實力，對于上游儀器的研發(fā)具有一定的技術(shù)實力。

4結(jié)論

整體上來看，腫瘤液體活檢技術(shù)在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)增長的趨勢，近幾年增長尤其迅速，該行業(yè)的發(fā)展正處于欣欣向榮的蓬勃發(fā)展階段。中國的技術(shù)雖然起步較晚，但緊跟世界發(fā)展的步伐，該技術(shù)也迅速發(fā)展起來。專利布局，毋庸置疑，美國在腫瘤液體活檢技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)首屈一指，然而市場相對封閉。中國雖然具有一定的技術(shù)實力，然而與美國相比仍具有一定的差距;從市場方面來看，中國的市場潛力巨大。重點創(chuàng)新主體，電子生產(chǎn)商三星電子、日本的日立化成株式會社等跨行業(yè)進(jìn)軍腫瘤液體活檢CTC檢測領(lǐng)域的新興實力派企業(yè);美國總醫(yī)院公司，具有長達(dá)12年的技術(shù)積淀，屬于資深實力派;而在中國，以上海交通大學(xué)的技術(shù)實力較強(qiáng);企業(yè)涉及萊爾生物和貝瑞和康。關(guān)鍵技術(shù)方向，發(fā)展較早、較為成熟的CTC技術(shù)，目前仍然是世界發(fā)展的主流。而隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展，ctDNA、RNA等檢測技術(shù)在近幾年來處于發(fā)展的蓬勃期，前景非常廣闊。最近發(fā)展起來的檢測外泌體技術(shù)、以及基于新的標(biāo)志物而進(jìn)行檢測等技術(shù)也在緩慢地發(fā)展著。

隨著國家政策對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的關(guān)注以及財政扶持，身處其中的關(guān)鍵技術(shù)腫瘤液體活檢技術(shù)高速地發(fā)展。國外技術(shù)發(fā)展迅速，尤以美國的實力最強(qiáng)，從產(chǎn)業(yè)鏈全局來看，美國和日本發(fā)展得較早，集中在上游儀器設(shè)備的開發(fā);中國和韓國起步較晚，但韓國的三星企業(yè)以其絕對的技術(shù)優(yōu)勢在腫瘤液體活檢方面布局了諸多專利，中國則更熱衷于中下游檢測分析方面產(chǎn)品的開發(fā)。

國內(nèi)市場尤其受到美國的青睞，逐步在中國進(jìn)行了專利布局，國內(nèi)企業(yè)應(yīng)關(guān)注對美國專利的侵權(quán)風(fēng)險。各大高校、研究院所積極進(jìn)行著研發(fā)，企業(yè)也如雨后春筍般不斷涌現(xiàn)，進(jìn)入市場，競爭激烈。目前，貝瑞和康、萊爾生物、格諾思博等企業(yè)具有一定的技術(shù)實力，進(jìn)行了一定程度的專利布局。而基因檢測的液體活檢項目進(jìn)入臨床需要經(jīng)過CFDA和衛(wèi)計委的雙重監(jiān)管，方可準(zhǔn)入，對于有一定研發(fā)實力的公司可通過與高校、醫(yī)院合作的方式，進(jìn)行科研技術(shù)優(yōu)勢向產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢的轉(zhuǎn)化。

目前國內(nèi)整體行業(yè)狀況來看，由于短期利益驅(qū)使，注重技術(shù)含量較低的試劑盒的開發(fā)，國內(nèi)企業(yè)普遍存在對儀器設(shè)備開發(fā)的技術(shù)短板，對于上游技術(shù)的開發(fā)望而卻步。建議從長遠(yuǎn)的角度布局，結(jié)合目前的技術(shù)，促進(jìn)國內(nèi)對于上游技術(shù)的發(fā)展。各科研院校、企業(yè)結(jié)合其科研實力，在現(xiàn)有檢測靶點的基礎(chǔ)上，從新靶點、多靶點檢測技術(shù)方面尋求突破。

參考文獻(xiàn)

[1]黃依瑤，鄭磊.重視外泌體的實驗診斷價值[J].中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2015，38（11）：724-726.

[2]轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng).“液態(tài)活檢”行業(yè)深度分析報告（上）[EB/OL].（2016-01-15）[2020-12-31]https：//www.sohu.com/

a/54801430_183834.

[3]國信證券. 基因測序行業(yè)專題研究：基因檢測的藍(lán)海，液體活檢迅速崛起[EB/OL].（2016-01-15）[2020-12-31]https：//www.guosen.com.cn/webd/public/infoDetail.jsp？infoid=52142917.

（責(zé)編：陳靜姝）

作者簡介：宋增鋒（1984—），男，山西運城人，碩士研究生，副研究員，研究方向：專利審查。