馬文聰,張 祎,趙 娟,甄志勇

顱腦損傷是我國傷病致死的首位原因，中重度顱腦損傷患者病死率極高，多是由暴力直接或間接導(dǎo)致，傷后昏迷6 h以上或出現(xiàn)二次昏迷為重癥顱腦損傷(severe craniocerebral injury， STBI)[1]。顱腦損傷后會導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知、記憶、學(xué)習(xí)和感覺障礙等癥狀，神經(jīng)生長因子為目前臨床常見的治療藥物，可以促進(jìn)神經(jīng)突起生長，營養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞[2]。顱腦損傷會引發(fā)患者凝血功能障礙，進(jìn)一步誘發(fā)患者肝功能損傷，單純應(yīng)用西藥治療局限性較高。醒腦靜注射液是一種水溶性靜脈注射液，以梔子、麝香、郁金、冰片為主藥，加入安宮牛黃丸組方改制而成，主要功效為開竅醒腦，清熱化毒[3]。本研究通過醒腦靜注射液聯(lián)合神經(jīng)生長因子治療STBI，旨在探討其臨床療效及對肝功能的影響，為臨床提供新的治療靶點(diǎn)。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2018年2月—2019年11月本院收治的顱腦損傷120例為研究對象。①納入標(biāo)準(zhǔn)：通過CT、MRI確診，均符合《顱腦創(chuàng)傷外科學(xué)》[4]中STBI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；入院時(shí)間不超過傷后6 h；有明顯外傷；患者家屬知情同意并簽署同意書；入院1.5 h內(nèi)接受手術(shù)治療；患者存活時(shí)間超過72 h。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并重度血液、免疫系統(tǒng)疾病者；合并內(nèi)臟嚴(yán)重障礙疾病者；具有腦部疾病史者；對研究藥物有禁忌證者。按治療方法不同分為聯(lián)合組和對照組，每組60例。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子，聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用醒腦靜注射液。2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、致傷原因等資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2方法 2組入院后均給予降溫、補(bǔ)液、保護(hù)腦神經(jīng)、降低顱內(nèi)壓、吸氧等常規(guī)處理；并于1.5 h內(nèi)給予手術(shù)，術(shù)后均抗感染治療。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合注射鼠神經(jīng)生長因子：注射用鼠神經(jīng)生長因子(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批準(zhǔn)文號S20100005)30 μg加入0.9%氯化鈉注射液2 ml溶解，肌內(nèi)注射，1/d。聯(lián)合組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用醒腦靜注射液(無錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z32020564)30 ml加入0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜脈滴注，1/d。2組均治療14 d。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1神經(jīng)氧化應(yīng)激因子：2組治療前、治療后14 d分別采集空腹靜脈血5 ml，3000 r/min，離心10 min，取上清液冷藏。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測血清髓磷脂堿性蛋白(MBP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平，試劑盒購于深圳晶美生物工程有限公司。

1.3.2神經(jīng)功能及健康狀況：①分別于治療前、治療后14 d使用格拉斯哥昏迷量表(GCS)、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分評估患者的神經(jīng)功能。GCS量表包含語言、運(yùn)動、睜眼反應(yīng)，共3～15分，≤8為昏迷。NIHSS量表共15項(xiàng)，0～42分，神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度隨分值增高而增加。②急性生理學(xué)和慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分評估患者的健康狀況：0～71分，分值越高，代表患者健康狀況越差。

1.3.3血凝指標(biāo)：顱腦損傷后12 h內(nèi)采集2組外周靜脈血2 ml，置入0.11%枸櫞酸鈉溶液抗凝管，使用全自動凝血測定儀(ACL-TOP700，西班牙-沃芬公司)檢測D-二聚體、凝血酶原時(shí)間(PT)、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)數(shù)值。

1.3.4肝功能指標(biāo)：分別于治療前、治療后14 d采集2組空腹靜脈血5 ml，3000 r/min，離心10 min，取上清液冷藏。使用全自動血生化測定儀檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。

1.3.5隨訪：術(shù)后隨訪3個(gè)月，采用格拉斯哥預(yù)后量表(GOS)評分進(jìn)行評估?；謴?fù)良好為患者可以獨(dú)立生活；中度殘疾為獨(dú)立能力尚可，伴有記憶、語言和思維功能障礙；重度殘疾為伴有精神殘疾和軀體殘疾，日常生活需他人照料；植物生存狀態(tài)(PVS)為治療后有生命體征，無意識語言；死亡。優(yōu)良率=(恢復(fù)良好+中度殘疾)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.6并發(fā)癥：記錄2組住院期間并發(fā)癥發(fā)生情況，同一病例存在多種并發(fā)癥的可能性。

2 結(jié)果

2.1神經(jīng)氧化應(yīng)激因子比較 2組治療前血清MBP、NSE水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，2組治療后14 d聯(lián)合組血清MBP、NSE水平降低，且聯(lián)合組低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組STBI患者治療前、治療后14 d神經(jīng)氧化應(yīng)激因子比較

2.2神經(jīng)功能及健康狀況比較 2組治療前GCS、NIHSS、APACHE Ⅱ評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，2組治療后14 d的GCS評分升高，NIHSS、APACHE Ⅱ評分降低，且聯(lián)合組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 2組STBI患者治療前、治療后14 d的GCS、NIHSS及APACHE Ⅱ評分比較分)

2.3凝血指標(biāo)比較 2組治療前PT、APTT、D-二聚體水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，2組治療后14 d的PT、APTT時(shí)間縮短，D-二聚體水平降低，且聯(lián)合組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 2組STBI患者治療前、治療后14 d凝血指標(biāo)比較

2.4肝功能指標(biāo)比較 2組治療前ALT、TBIL及hs-CRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，2組治療后14 d，ALT、TBIL及hs-CRP水平下降，且聯(lián)合組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表5。

表5 2組STBI患者治療前、治療后14 d肝功能指標(biāo)比較

2.5預(yù)后效果比較 術(shù)后3個(gè)月，聯(lián)合組GOS優(yōu)良率顯著高于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組STBI患者術(shù)后3個(gè)月GOS預(yù)后效果比較[例(%)]

2.6住院期間并發(fā)癥比較 聯(lián)合組住院期間并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。見表7。

表7 2組STBI患者住院期間并發(fā)癥發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

近年來，顱腦損傷發(fā)病率呈上升趨勢，在創(chuàng)傷類疾病中其發(fā)病率和病死率位居第一[5]。STBI發(fā)生后血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能受到損傷，產(chǎn)生血管源性水腫，微循環(huán)灌注減少，加重了腦組織缺血、缺氧，腦組織內(nèi)一氧化氮、內(nèi)皮素及神經(jīng)遞質(zhì)過量分泌可增加細(xì)胞毒性，從而使病情加重[6]。因此，如何提高創(chuàng)傷性腦損傷后神經(jīng)功能障礙的恢復(fù)，具有十分重要的意義[7]。STBI后其凝血功能紊亂是臨床常見現(xiàn)象，血腦屏障被破壞會導(dǎo)致大量組織因子釋放到周圍組織或血液，產(chǎn)生大量凝血酶原促進(jìn)纖維蛋白原轉(zhuǎn)換為纖維蛋白，引起血液高凝[8]。馬濤[9]研究認(rèn)為STBI更容易引發(fā)凝血機(jī)制紊亂，可發(fā)展為彌漫性血管內(nèi)凝血，導(dǎo)致遲發(fā)性顱內(nèi)出血及多器官衰竭。

神經(jīng)生長因子在神經(jīng)活化中可起到重要的作用，增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)活化，誘導(dǎo)神經(jīng)纖維定向生長，降低鈣超載，抑制脂質(zhì)過氧化及神經(jīng)元凋亡[10]。神經(jīng)生長因子還可減輕STBI后炎癥反應(yīng)和過氧化反應(yīng)，對神經(jīng)元損傷具有良好的保護(hù)作用[11]。NSE是一種神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及神經(jīng)元中特異性存在的酸性蛋白酶，神經(jīng)元出現(xiàn)損傷后NSE會從細(xì)胞中釋放進(jìn)入外周血；MBP是中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘中的蛋白質(zhì)，可維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘結(jié)構(gòu)、功能的穩(wěn)定[12]。本研究結(jié)果顯示，對照組治療后MBP及NSE水平相較于治療前降低。說明神經(jīng)生長因子對STBI患者具有良好的療效，但因西藥具有較強(qiáng)針對性，雖起效較快，但會導(dǎo)致部分患者存在療效不佳的情況。

中醫(yī)在治療STBI效果廣泛，對人體損傷小，具有治本的效果。中醫(yī)把顱腦損傷歸為“腦海損傷”“神昏”等范疇，在《靈樞·厥病》《諸病源候論》中均有相關(guān)記載[13-14]。中醫(yī)認(rèn)為STBI病因病機(jī)為腦內(nèi)血溢脈外，瘀血內(nèi)阻而致瘀停清竅；郁而化熱，熱盛傷津，煉液成痰，致痰熱蒙竅，使腦失所養(yǎng)，六神失司，因此治療當(dāng)以“清熱化瘀，醒腦開竅”為主[15-16]。醒腦靜注射液是一種水溶性靜脈注射液，以梔子、麝香、郁金、冰片為主藥，加入安宮牛黃丸組方改制而成[17]。郁金歸心、肝、膽經(jīng)，具有活血止痛，行氣解郁，涼血清心等功效；梔子歸心、肺、胃、三焦經(jīng)，有涼血解毒的功效；麝香歸心、脾經(jīng)，有開竅醒神，活血散結(jié)的功效；冰片歸心、脾、肺經(jīng)，具有清熱止痛的功效，且可以增強(qiáng)麝香的功效。麝香含有水溶多肽可穿透血腦屏障，達(dá)到抑制炎性因子的作用；梔子則可以減輕患者腦水腫。有相關(guān)研究表明，使用醒腦注射液輔治可以有效清除氧自由基，改善患者神經(jīng)功能[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后14 d，聯(lián)合組NSE、MBP、GCS、NIHSS及APACHE Ⅱ評分改善效果優(yōu)于對照組。組方中藥材有活血化瘀、護(hù)肝利膽的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究也表明，醒腦靜注射液不僅具有鎮(zhèn)靜、解熱保護(hù)腦組織的功效，且可以保肝、抗炎、消腫及降低血壓[18-20]。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，治療后14 d，聯(lián)合組PT，APTT時(shí)間及D-二聚體水平改善情況更優(yōu)，ALT，TBIL、hs-CRP水平及并發(fā)癥總發(fā)生率降低。隨訪3個(gè)月，聯(lián)合組GOS預(yù)后評分優(yōu)良率也顯著高于對照組。

綜上所述，采用神經(jīng)生長因子聯(lián)合醒腦靜注射液治療STBI，可以有效降低患者血清NSE、MBP水平，且改善其凝血功能，減輕肝功能損傷，降低并發(fā)癥發(fā)生率，安全性較高。