梁蔚蔚 李曉波 謝卓君

腦卒中是我國成年人死亡的首位原因[1]，其中60%～80%為腦梗死。一項(xiàng)對(duì)2 639例急性缺血性卒中患者的研究表明，第一次發(fā)生腦卒中后1年，復(fù)發(fā)率高達(dá)17.1%，且復(fù)發(fā)次數(shù)越多，致殘率越高，社會(huì)和家庭的負(fù)擔(dān)就越重[2]。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，被認(rèn)為是腦梗死病理生理學(xué)的重要方面[3]。血清中超敏C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸水平和動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死顯著相關(guān)，其高表達(dá)對(duì)病變的嚴(yán)重程度起重要作用[4]。而過往被視為“廢物”的代謝終產(chǎn)物膽紅素和尿酸，都發(fā)現(xiàn)在一定濃度下具有抗氧化作用[5]，且國內(nèi)外對(duì)于膽紅素、尿酸水平與腦血管病的研究結(jié)果，仍存在爭議，因此本研究將進(jìn)一步探討超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、總膽紅素（TBIL）、尿酸（UA）與復(fù)發(fā)性腦梗死的關(guān)系，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月-2019年10月筆者所在醫(yī)院收治的復(fù)發(fā)性腦梗死（recurrent cerebral infarction，RCI）、初發(fā)腦梗死（first cerebral infarction，F(xiàn)CI）患者各80例作為研究對(duì)象，選取同期入院的健康檢查者80例作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：FCI符合2014年中國急性缺血性腦卒中指南，急性起??；神經(jīng)功能缺損（局灶或全面）；無影像病灶時(shí)，癥狀或體征持續(xù)24 h以上；影像有責(zé)任病灶時(shí)，癥狀或體征持續(xù)時(shí)間不限；排除非血管性病因；頭顱CT/MRI排除腦出血[6]。RCI符合腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，且患者既往腦梗死1個(gè)月后再次發(fā)??；頭顱影像學(xué)提示新發(fā)與陳舊梗死病灶并存。所有研究對(duì)象排除標(biāo)準(zhǔn)：罹患痛風(fēng)、腫瘤、肝膽及血液系統(tǒng)、自身免疫性疾病；心肺功能不全、腎功能不全；1個(gè)月內(nèi)有心肌梗死、感染、外傷、或外科手術(shù)史；近3個(gè)月服用B族維生素、葉酸或影響膽紅素、嘌呤代謝的藥物。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 采集以下臨床信息：性別、年齡（age）、入院收縮壓（systolic blood pressure，SBP）和舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、合并慢性疾?。ㄈ绺哐獕翰?、糖尿病、冠心病、房顫、頸動(dòng)脈斑塊等），吸煙史等。

1.2.2 觀察指標(biāo) 患者于入院后第2天晨起空腹取靜脈血，生化自動(dòng)系統(tǒng)測(cè)定血清中hs-CRP、Hcy、TBIL、UA，空腹葡萄糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 三組臨床資料比較

三組間性別、吸煙史占比、TC、LDL-C對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；復(fù)發(fā)組高血壓占比、糖尿病占比、年齡、入院SBP、DBP、FBG水平均高于初發(fā)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；復(fù)發(fā)組及初發(fā)組中高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、不穩(wěn)定斑塊占比，以及年齡、入院SBP、FBG水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且初發(fā)組HbA1c、TG水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

表1 三組臨床資料比較

表1（續(xù)）

2.2 三組血清hs-CRP、Hcy、TBIL、UA水平比較

初發(fā)組和復(fù)發(fā)組血清hs-CRP、Hcy濃度均高于對(duì)照組，且復(fù)發(fā)組均hs-CRP、Hcy濃度、TBIL水平均高于初發(fā)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；初發(fā)組UA水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），復(fù)發(fā)組TBIL、UA濃度與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 三組血清hs-CRP、Hcy、TBIL、UA水平比較 （±s）

表2 三組血清hs-CRP、Hcy、TBIL、UA水平比較 （±s）

*與對(duì)照組比較，P＜0.01；#與初發(fā)組比較，P＜0.01。

組別 hs-CRP（mg/L） Hcy（μmol/L） TBIL（mmol/L） UA（μmol/L）對(duì)照組（n=80） 1.28±0.69 3.95±3.36 8.92±2.46 338.69±83.92初發(fā)組（n=80） 3.05±1.50* 7.10±2.96* 9.11±3.22 389.35±128.16*復(fù)發(fā)組（n=80） 4.54±3.83*# 10.04±6.48*# 10.68±2.76# 375.78±103.39 F值 36.730 36.601 5.550 4.960 P值 0.000 0.000 0.004 0.008

2.3 復(fù)發(fā)性腦梗死患者危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

逐步非條件Logistic分析結(jié)果顯示，年齡、收縮壓、FBG、hs-CRP、Hcy是影響腦梗死復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

表3 復(fù)發(fā)性腦梗死患者危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

3 討論

血清hs-CRP是炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，微量存在于血清。作為不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊血栓形成的危險(xiǎn)信號(hào)，hs-CRP水平的升高反映了血管內(nèi)皮細(xì)胞的慢性、持續(xù)性損傷。潘燕等[7]報(bào)道血清hs-CRP水平升高是腦梗死復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，這與本研究結(jié)果一致。再發(fā)腦梗死患者往往伴隨著較高的hs-CRP水平，可以定期測(cè)定以預(yù)測(cè)腦梗死的復(fù)發(fā)。

Hcy是一種含硫氨基酸，高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）者更易發(fā)生血管內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)氧化及血栓形成等，其腦血管事件發(fā)生率為19%～42%[8]。本研究顯示，無論是初發(fā)還是復(fù)發(fā)，腦梗死患者Hcy水平均升高，Hcy預(yù)示較高的腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這與宋麗艷等[9]研究結(jié)果一致。葉酸聯(lián)合維生素B6、腺苷鈷胺能有效降低中青年腦梗死患者的Hcy水平[10]。然而，有研究發(fā)現(xiàn)Hcy水平的下降，卻不能降低血栓再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[11]。HHcy患者補(bǔ)充維生素、葉酸可降低Hcy水平，但能否降低腦梗死的發(fā)生率仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

膽紅素作為生理性抗氧化劑，在一定范圍內(nèi)能減低炎癥反應(yīng)和氧自由基對(duì)血管的損害，抑制脂質(zhì)過氧化、動(dòng)脈斑塊的產(chǎn)生等[12]。裴裴等[13]發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者膽紅素水平升高，與神經(jīng)缺損程度和氧化應(yīng)激密切相關(guān)。此時(shí)，膽紅素的升高可能是一種保護(hù)性反應(yīng)，老年人膽紅素水平升高幅度較低，可能與其抗氧化應(yīng)激作用較弱有關(guān)[14]。然而Sandra等[15]認(rèn)為，膽紅素的升高與卒中的嚴(yán)重程度相關(guān)，但與預(yù)后無關(guān)。本研究中復(fù)發(fā)組TBIL水平高于初發(fā)組（P＜0.05），但多因素分析時(shí)無顯著差異，提示總膽紅素可能影響腦梗死的復(fù)發(fā)，但不能作為預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素。體內(nèi)過高濃度的膽紅素可能會(huì)損害人體，干擾蛋白的合成及細(xì)胞能量代謝。膽紅素具有保護(hù)與傷害雙重作用，如何通過血紅素加氧酶調(diào)節(jié)血漿或組織中的膽紅素水平，以減少應(yīng)激狀態(tài)下的氧化應(yīng)激損傷，并充分發(fā)揮其抗氧化作用，有待進(jìn)一步研究。

作為嘌呤代謝產(chǎn)物的尿酸（UA），是一種內(nèi)源性抗氧化劑，能清除金屬離子螯合引起的氧化自由基，并減少氧化應(yīng)激對(duì)腦血管的損傷[16]。血清尿酸可以預(yù)測(cè)心腦血管意外，并與神經(jīng)功能的早期變化有關(guān)。目前UA是一種保護(hù)性因素或是加重腦血管病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)仍存在爭議。封野芳[17]發(fā)現(xiàn)，5年內(nèi)高尿酸組腦梗死的復(fù)發(fā)率（41.3%）高于正常尿酸組（13.2%）。在本研究中，腦梗死初發(fā)組尿酸高于對(duì)照組（P＜0.05），提示高尿酸血癥可能與腦梗死有關(guān)，但急性期血尿酸水平無法預(yù)測(cè)腦梗死的復(fù)發(fā)。但是，有研究發(fā)現(xiàn)大鼠腦缺血模型中尿酸可減輕血栓栓塞性腦卒中大鼠的腦損傷，提高重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）的療效，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[18]。一項(xiàng)納入238 157例男性急性腦梗死患者的橫斷面研究還發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者入院時(shí)的UA水平與神經(jīng)功能損害程度之間存在非線性關(guān)系，當(dāng)UA＜372 μmol/L時(shí)，與神經(jīng)功能損害程度呈負(fù)性相關(guān)，當(dāng)UA≥372 μmol/L時(shí)，其保護(hù)作用消失[19]。

多因素共同作用于腦梗死的復(fù)發(fā)，患者再發(fā)腦梗死，死亡率增加約6倍，治愈率下降50%以上，預(yù)后顯著惡化[20]。本研究中腦梗死復(fù)發(fā)組年齡、高血壓比例及空腹血糖均高于初發(fā)組和對(duì)照組（P＜0.05），且回歸分析亦發(fā)現(xiàn)年齡、高血壓、空腹血糖是影響腦梗死復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。盡管年齡是腦梗死復(fù)發(fā)不可干預(yù)的危險(xiǎn)因素，但卻有助于盡早識(shí)別那些腦梗死復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)，以及可能從可干預(yù)的危險(xiǎn)因素如高血壓、高血糖的診治中獲益的患者。

綜上所述，hs-CRP、Hcy的水平影響腦梗死的發(fā)生及復(fù)發(fā)，其濃度的升高防治常預(yù)示腦梗死復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)。復(fù)發(fā)性腦梗死TBIL水平明顯升高，高尿酸血癥促進(jìn)腦梗死的發(fā)生，但本研究中樣本量較少，急性期的尿酸水平能否預(yù)測(cè)腦梗死的復(fù)發(fā)尚需進(jìn)一步的研究。監(jiān)測(cè)血清中hs-CRP、Hcy、TBIL、UA水平的變化，早期干預(yù)治療，將有利于降低腦梗死的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。