陳芝強(qiáng)， 綦向軍， 李澤云， 陳國(guó)銘， 吳金鳳， 孫玲玲， 曹洋， 林麗珠

惡性腫瘤的治療始終是世界性難題，根據(jù)美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)官方期刊發(fā)表的“2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告”數(shù)據(jù)顯示，2018年全球癌癥發(fā)病人數(shù)約為1800萬(wàn)人、死亡人數(shù)約960萬(wàn)人[1]。腫瘤的傳統(tǒng)治療方式包括手術(shù)、放療、化療及生物靶向治療等，但均有局限性，效果差強(qiáng)人意。隨著對(duì)腫瘤免疫認(rèn)識(shí)的加深，腫瘤的免疫療法取得了突破性進(jìn)展，并在2013年被《Science》評(píng)選為年度突破[2]。程序性死亡受體-1(programmed death-1，PD-1，CD279)/程序性死亡配體-1(programmed death-ligand 1，PD-L1，CD274，B7-H1)是腫瘤免疫研究的熱點(diǎn)之一，現(xiàn)有研究對(duì)PD-1/PD-L1的結(jié)構(gòu)、功能、機(jī)制及其對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響等方面進(jìn)行了深入研究，亦有部分研究探討了中醫(yī)藥在PD-1/PD-L1通路中的調(diào)控作用。本文對(duì)PD-1/PD-L1介導(dǎo)的腫瘤免疫治療及中醫(yī)藥聯(lián)合治療的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 腫瘤的免疫逃逸

生物體內(nèi)細(xì)胞更新與死亡的動(dòng)態(tài)平衡有賴(lài)于免疫系統(tǒng)的嚴(yán)格監(jiān)控。免疫系統(tǒng)通過(guò)固有免疫或適應(yīng)性免疫識(shí)別并清除發(fā)生突變而惡性增殖的細(xì)胞，從而避免腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移等。然而，由于免疫系統(tǒng)功能的缺陷或缺失，仍有部分突變細(xì)胞產(chǎn)生免疫逃逸，進(jìn)而發(fā)展為腫瘤。

腫瘤細(xì)胞的特征包括惡性增殖、抵抗細(xì)胞死亡、誘導(dǎo)血管生成以及侵襲和轉(zhuǎn)移等。癌細(xì)胞在細(xì)胞生物功能失調(diào)的過(guò)程中不斷表達(dá)正常細(xì)胞所不具備的腫瘤新抗原[3]。在正常情況下，免疫系統(tǒng)可以識(shí)別腫瘤新抗原并發(fā)動(dòng)一系列免疫事件清除癌變細(xì)胞。Chen等[4]用“癌癥免疫周期”的概念對(duì)該系列事件進(jìn)行了描述：首先，癌細(xì)胞生成的新抗原被樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells，DCs)等抗原提呈細(xì)胞(antigen-presenting cell，APC)捕獲并加以處理為主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)以供下游細(xì)胞識(shí)別；隨后，DCs將MCH-Ι類(lèi)和MCH-Π類(lèi)分子上捕獲的腫瘤新抗原呈遞給T淋巴細(xì)胞，從而啟動(dòng)和激活T淋巴細(xì)胞的特異性抗原反應(yīng)；最后，聚集的T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤細(xì)胞，通過(guò)T淋巴細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)與MHC-I結(jié)合，從而特異性識(shí)別并清除癌細(xì)胞；死亡的癌細(xì)胞將再次釋放抗原供DCs識(shí)別，完成免疫循環(huán)。癌癥免疫周期的實(shí)現(xiàn)受到一系列刺激性和抑制性信號(hào)的調(diào)節(jié)，如免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-1/PD-L1、CTLA4/B7-1提供抑制性信號(hào)，而CD-28/B7-1、白細(xì)胞介素(IL)-2等提供刺激性信號(hào)[5-6]。

腫瘤免疫逃逸是指腫瘤細(xì)胞通過(guò)各種機(jī)制逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊進(jìn)而生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，是腫瘤生存和發(fā)展的策略之一[7]。腫瘤可以通過(guò)多種方式產(chǎn)生免疫逃逸，大體可分為兩類(lèi)：①腫瘤的發(fā)展進(jìn)化誘導(dǎo)免疫耐受；②免疫系統(tǒng)效應(yīng)細(xì)胞的激活抵抗[8]。

2 T淋巴細(xì)胞的活化

腫瘤的免疫識(shí)別很大程度上取決于T細(xì)胞對(duì)腫瘤特異性或腫瘤相關(guān)抗原的識(shí)別。Kevin Lafferty最早提出T細(xì)胞活化的雙信號(hào)模型[9]：第1個(gè)信號(hào)即T細(xì)胞受體與APC加工形成的MHC復(fù)合體相結(jié)合，當(dāng)T細(xì)胞受體與MHC復(fù)合物識(shí)別后，T細(xì)胞中會(huì)出現(xiàn)一系列細(xì)胞信號(hào)，這些信號(hào)將會(huì)激活T細(xì)胞代謝的關(guān)鍵絲氨酸-蘇氨酸激酶途徑，進(jìn)而啟動(dòng)T細(xì)胞的增殖、分化[10]；然而，第1個(gè)信號(hào)并不足以使T細(xì)胞正?；罨５?個(gè)信號(hào)即一系列的共刺激或共抑制信號(hào)，此信號(hào)將決定T細(xì)胞的后期活性[11]。

典型的共刺激分子是未活化的原始T細(xì)胞上的CD28分子，CD28與B7-1/B7-2結(jié)合可誘導(dǎo)T細(xì)胞的進(jìn)一步活化以及IL-2的產(chǎn)生[12]。若T細(xì)胞僅接受第1信號(hào)則會(huì)進(jìn)入一種慢性失活狀態(tài)[13]。與CD28不同，T細(xì)胞上尚存在一類(lèi)共抑制分子，阻止T細(xì)胞的激活，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-1，CTLA-4)是一個(gè)關(guān)鍵的共抑制受體，同樣可以與B7-1/B7-2結(jié)合，且親和力強(qiáng)于CD28，通過(guò)這種競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合可以使T細(xì)胞僅接受第1信號(hào)而失活[13]。CTLA-4的抑制作用是多途徑的，有研究表明CTLA-4與T細(xì)胞的結(jié)合可導(dǎo)致TCR信號(hào)通路去磷酸化[14]。此外，CTLA-4缺陷型小鼠在出生后2～3周死于自身免疫反應(yīng)[15-16]，提示CTLA-4在調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)和T細(xì)胞耐受方面發(fā)揮重要作用。基于上述認(rèn)識(shí)，免疫學(xué)家意識(shí)到CTLA-4的阻斷可產(chǎn)生抗腫瘤的免疫效應(yīng)[17]。CTLA-4成為了第1個(gè)被靶向的免疫檢查點(diǎn)受體，并據(jù)此設(shè)計(jì)了兩種抗體：Ipilimumab(中文譯名：伊匹單抗)和Tremelimumab(中文譯名：替西木單抗)，2個(gè)Ⅲ期臨床研究均顯示Ipilimumab能顯著提高黑色素瘤患者的總生存率[18-19]。CTLA-4抗體的成功研制為其他免疫檢查點(diǎn)療法的研究提供了先例[17]，以PD-1/PD-L1通路為靶點(diǎn)的單克隆抗體是繼CTLA-4腫瘤免疫檢查點(diǎn)療法的巨大突破，本文將對(duì)此進(jìn)行詳細(xì)闡述。

3 PD-1/PD-L1信號(hào)通路

PD-1通過(guò)與其配體PD-L1、PD-L2結(jié)合向T細(xì)胞傳遞抑制信號(hào)，調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化、耐受，對(duì)維持自身免疫耐受，保護(hù)組織免受自身免疫反應(yīng)損傷具有十分重要的意義，但該途徑亦被腫瘤細(xì)胞運(yùn)用而產(chǎn)生免疫逃逸[20]。其中，PD-1/PD-L1途徑是介導(dǎo)T細(xì)胞耗竭所致腫瘤免疫逃逸的重要共抑制分子途徑。

PD-1信號(hào)通路在腫瘤免疫中的認(rèn)識(shí)與運(yùn)用十分曲折。起初免疫學(xué)家發(fā)現(xiàn)PD-1缺陷的小鼠擁有更高的自身免疫疾病發(fā)病率[21-22]，后續(xù)對(duì)PD-L1的研究發(fā)現(xiàn)，相較于正常組織，PD-L1在人類(lèi)各種腫瘤細(xì)胞表面大量表達(dá)[23-25]，隨著對(duì)PD-1/PD-L1功能研究的深入，直到2006年，第一個(gè)針對(duì)該通路的臨床試驗(yàn)啟動(dòng)[26]。此外，γ干擾素(interferon gamma，IFN-γ)被發(fā)現(xiàn)可以上調(diào)不同腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1[27]，因此，腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤免疫逃逸的作用受到了廣泛的關(guān)注與認(rèn)可

3.1 PD-1/PD-L1的結(jié)構(gòu)及其表達(dá)

PD-1最先由Ishida等[28]于1992年發(fā)現(xiàn)，并證實(shí)可以介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。隨后的相關(guān)研究表明PD-1是一種由2q37.3染色體上PDCD1基因編碼的含有288個(gè)氨基酸的跨膜蛋白[29]，包含免疫球蛋白V樣結(jié)構(gòu)區(qū)、跨膜結(jié)構(gòu)區(qū)及細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)區(qū)，而細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)區(qū)包含免疫受體酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM)及免疫受體酪氨酸開(kāi)關(guān)基序(immunoreceptor tyrosine-based Switch motif，ITSM)[30-31]。PD-1僅在部分活化的T細(xì)胞中表達(dá)，如效應(yīng)性T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg，當(dāng)TCR信號(hào)被激活時(shí)，PD-1將迅速被誘導(dǎo)并大量表達(dá)，此外，在B淋巴細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞中亦有PD-1表達(dá)[29, 32-33]。

PD-1有2個(gè)配體：PD-L1和程序性死亡配體-2(programmed death-ligand 2，PD-L2，CD-273，B7-DC)，均可在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，但目前研究?jī)H證實(shí)PD-1/PD-L1信號(hào)通路表現(xiàn)出明顯的臨床活性，PD-L2或可參與PD-1介導(dǎo)的T細(xì)胞抑制，但PD-L2在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)較少，且尚無(wú)確切證據(jù)表明PD-1雙抗優(yōu)于PD-1/PD-L1單抗[34-36]。

PD-L1首先由Dong等[37]發(fā)現(xiàn)，即B7-H1分子，而Freeman等[38]證實(shí)了該分子即為PD-1的配體之一PD-L1。PD-L1與PD-1具有相似的結(jié)構(gòu)，即免疫球蛋白V樣結(jié)構(gòu)區(qū)、跨膜結(jié)構(gòu)區(qū)、細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)區(qū)及免疫球蛋白C樣結(jié)構(gòu)區(qū)，由9p24.1染色體上的8號(hào)外顯子CD274基因編碼，主要表達(dá)于T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞及單核細(xì)胞等[37,39-40]，PD-L1在腫瘤細(xì)胞中顯著高表達(dá)，被認(rèn)為是致使腫瘤免疫逃逸的重要因素。Ⅰ型和Ⅱ型干擾素(IFNs)均可顯著上調(diào)PD-L1的表達(dá)，對(duì)人PD-L1啟動(dòng)子的分析表明，PD-L1的表達(dá)依賴(lài)于IFN調(diào)節(jié)因子-1(regulatory factor-1，IRF-1)結(jié)合位點(diǎn)[41]。早期研究表明PD-L1的表達(dá)與JAK2及PI3K-Akt等信號(hào)通路有關(guān)[42]。

3.2 PD-1/PD-L1的免疫抑制機(jī)制

PD-1/PD-L1可以通過(guò)多種途徑介導(dǎo)免疫抑制作用，其中，PD-1/PD-L1介導(dǎo)的T細(xì)胞衰竭是免疫抑制作用發(fā)揮的主要方式。T細(xì)胞活化后大量表達(dá)PD-1，并與PD-L1結(jié)合后使PD-1分子位于胞質(zhì)區(qū)的ITIM及ITSM被Src家族酪氨酸激酶磷酸化，并招募胞內(nèi)的酪氨酸磷酸酶(SHPs)，SHPs去磷酸化下游通路，導(dǎo)致下游PI3K/Akt通路失活，進(jìn)而下調(diào)細(xì)胞存活基因Bcl-xl的表達(dá)，導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡；此外，PD-1的激活能抑制RAS/MEK/ERK信號(hào)通路，從而阻斷細(xì)胞周期進(jìn)展[43-45]；SHPs還可使zeta鏈相關(guān)蛋白激酶70(ZAP70)和蛋白激酶C-θ(PKC-θ)失活，二者均為T(mén)細(xì)胞活化及IL-2生成所必需的活性物質(zhì)[46-47]；Dong等[37]發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)的PD-L1可以刺激外周血T細(xì)胞產(chǎn)生IL-10介導(dǎo)免疫抑制；PD-L1可以誘導(dǎo)原始的CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為T(mén)reg，并通過(guò)維持這種轉(zhuǎn)換抑制T細(xì)胞的正常功能，該途徑的發(fā)生同樣與PI3K-Akt、ERK等通路的失活有關(guān)[48]。上述機(jī)制可以導(dǎo)致T細(xì)胞生存、增殖及細(xì)胞因子分泌能力障礙，致使T細(xì)胞失活耗竭。

與對(duì)T細(xì)胞的抑制作用相似，PD-1同樣能抑制B細(xì)胞的活化，且發(fā)生在PD-1與PD-L1結(jié)合后，PD-1分子ITSM上的2個(gè)酪氨酸被磷酸化，SHP-2分子被募集到PD-1的C-末端并被磷酸化。磷酸化的SHP-2可以使SyK和Igα/β等BCR信號(hào)分子去磷酸化，導(dǎo)致下游PI3K、PLCγ2及ERK分子去磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)障礙及生長(zhǎng)周期停滯[49]，與此同時(shí)，B細(xì)胞分泌抗體的功能也被抑制[50-51]。PD-L1作為腫瘤細(xì)胞的一種受體，上述機(jī)制成為了腫瘤細(xì)胞的“分子屏障”，能有效阻止效應(yīng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷[27]。

3.3 腫瘤微環(huán)境在PD-1/PD-L1介導(dǎo)的腫瘤逃逸中的作用

腫瘤微環(huán)境指腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過(guò)程中所處的內(nèi)環(huán)境，主要包括腫瘤細(xì)胞、血管系統(tǒng)、細(xì)胞外基質(zhì)、其他非腫瘤細(xì)胞及細(xì)胞的分泌產(chǎn)物。微環(huán)境中的非腫瘤細(xì)胞主要包括基質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及免疫細(xì)胞(如T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等)，細(xì)胞分泌產(chǎn)物主要有生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子及趨化因子等[52]。這些細(xì)胞及細(xì)胞因子在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著促進(jìn)或抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，如間充質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞可以分泌肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、成纖維生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)及趨化因子CXCL12等促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存和侵襲[53-54]；而血管內(nèi)皮細(xì)胞能促進(jìn)血管新生，為腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)[55]。

另外，腫瘤微環(huán)境在PD-1/PD-L1通路中也扮演著重要的角色。PD-1/PD-L1途徑介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸被描述為“適應(yīng)性抵抗”，即T細(xì)胞識(shí)別腫瘤抗原MHC復(fù)合物后被激活為腫瘤效應(yīng)T細(xì)胞(effector T cell，Teff)，到達(dá)腫瘤部位成為腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)。TILs識(shí)別腫瘤抗原后產(chǎn)生IFN-γ等分子，促進(jìn)PD-L1在腫瘤微環(huán)境中的表達(dá)。PD-L1與PD-1結(jié)合后，通過(guò)T細(xì)胞抑制信號(hào)向腫瘤細(xì)胞傳遞抗凋亡信號(hào)，導(dǎo)致T細(xì)胞功能失活而得以生存[27]。

3.3.1 腫瘤微環(huán)境對(duì)PD-1表達(dá)的調(diào)控 PD-1的表達(dá)受到了嚴(yán)格的調(diào)控，在未活化的T細(xì)胞中基本不表達(dá)，僅在TCR接受信號(hào)后被迅速誘導(dǎo)，但活化的T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤環(huán)境后PD-1可以被再次誘導(dǎo)。IL-12和IL-6在轉(zhuǎn)錄因子FXO1及核因子(NF)-κB的協(xié)助下通過(guò)改變PD-1基因的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)及激活STAT3/STATA4來(lái)增強(qiáng)PD-1的轉(zhuǎn)錄[56-57]。巨噬細(xì)胞上的PD-1可被IFN-α所誘導(dǎo)，通過(guò)激活JAK/STAT信號(hào)通路形成P48/STAT1/STAT2復(fù)合物，與PD-1啟動(dòng)子上的ISRE位點(diǎn)結(jié)合，從而增強(qiáng)PD-1的轉(zhuǎn)錄[58]，此外，IFN-α也可與TCR信號(hào)協(xié)同促進(jìn)PD-1的表達(dá)[59]。腫瘤微環(huán)境對(duì)PD-1的作用尚未完全明確，與PD-1調(diào)控有關(guān)的研究尚少。

3.3.2 腫瘤微環(huán)境對(duì)PD-L1表達(dá)的調(diào)控 腫瘤微環(huán)境可以通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá)，增強(qiáng)PD-1/PD-L1通路的信號(hào)傳遞，抑制腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)活化，促進(jìn)免疫逃逸，參與該過(guò)程中的主要微環(huán)境因素有IFN-γ、腫瘤壞死因子(TNF)-α、細(xì)胞生長(zhǎng)因子、低氧及外泌體等[60]。本文僅詳述IFN-γ對(duì)PD-L1表達(dá)的調(diào)控作用。

IFNs是一種生物活性糖蛋白，具有抗病毒、抗菌及抗腫瘤等活性，IFN-γ屬于Ⅱ型IFN家族，主要由CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分泌，IFN-γ曾一度被認(rèn)為具有抗腫瘤活性[61]。然而，隨著對(duì)IFN-γ研究的深入，免疫學(xué)家逐漸了解到IFN-γ對(duì)腫瘤免疫逃逸的促進(jìn)作用。最直接的證據(jù)來(lái)自對(duì)黑色素瘤患者的臨床研究，結(jié)果顯示接受IFN-γ輔助治療的黑色素瘤患者相較于未接受輔助治療患者的預(yù)后差[62]。一項(xiàng)針對(duì)晚期卵巢癌患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受IFN-γ+卡鉑/紫杉醇方案患者的總生存時(shí)間短于單用卡鉑/紫杉醇患者[63]。上述研究表明IFN-γ擁有促進(jìn)腫瘤生存的潛在能力，直到IFN-γ被證明可以誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá)[64]。

IFN-γ促進(jìn)PD-L1表達(dá)的機(jī)制因腫瘤不同而異。在胃癌細(xì)胞中，IFN-γ通過(guò)JAK2/STAT1/IFR-1信號(hào)通路誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)[65]；在肺癌細(xì)胞中，JAK/STAT3和PI3K-Akt信號(hào)通路是主要的作用途徑[66]；在骨髓瘤細(xì)胞中，IFN-γ通過(guò)MEK/ERK及Toll樣受體信號(hào)通路促進(jìn)PD-L1表達(dá)[67]。

3.4 中醫(yī)藥在PD-1/PD-L1介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸中的運(yùn)用探討

中醫(yī)藥作為一種重要的補(bǔ)充與替代醫(yī)學(xué)手段被廣泛運(yùn)用于各種腫瘤的治療，現(xiàn)有研究表明，中醫(yī)藥不僅可以緩解腫瘤患者的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，還可以緩解放療、化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)，延長(zhǎng)患者的生存期[68]。近年來(lái)隨著腫瘤免疫研究的興起，腫瘤的免疫治療已從單純的輔助治療發(fā)展為最有效的方法之一，成為繼手術(shù)治療、放療、化療及生物靶向治療后的又一重大突破。中藥對(duì)腫瘤細(xì)胞的起效機(jī)制十分復(fù)雜，許多中藥活性成分具有細(xì)胞毒作用，這可能是其作用機(jī)制之一。中藥的免疫調(diào)節(jié)能力亦不容忽視，通過(guò)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤免疫功能及改善免疫微環(huán)境來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的生存和轉(zhuǎn)移是中藥介導(dǎo)腫瘤免疫的策略[69]。其作用模式見(jiàn)圖1。

圖1 PD-1/PD-L1通路及中藥作用模式圖

3.4.1 中藥單體/復(fù)方對(duì)PD-1/PD-L1通路的調(diào)控

目前關(guān)于中藥干預(yù)PD-1/PD-L1的研究很少，但一些中藥單體或中藥復(fù)方已經(jīng)表現(xiàn)出調(diào)控PD-1/PD-L1的潛力。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明黃芪多糖可以抑制黑色素瘤小鼠瘤體的生長(zhǎng)，并降低PD-L1和PD-L2的表達(dá)水平[70]；在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的體外實(shí)驗(yàn)中，人參皂苷Rg3與PD-1抑制劑體外聯(lián)合使用可以促進(jìn)T細(xì)胞的增殖，降低T細(xì)胞的凋亡率，恢復(fù)T細(xì)胞的活性，且顯著優(yōu)于PD-1單藥組[71]；蟲(chóng)草素可以促進(jìn)腫瘤相關(guān)CD4+T細(xì)胞的增殖，并抑制PD-1的表達(dá)，促進(jìn)其分泌功能[72]；消瘰丸在體外可降低CD4+T細(xì)胞PD-1表達(dá)的作用，而促進(jìn)CD8+T細(xì)胞PD-1表達(dá)，且消瘰丸與PD-L1阻滯劑聯(lián)合使用所產(chǎn)生的阻滯作用強(qiáng)于單用PD-L1阻滯劑[73]；健脾化瘀方可上調(diào)肝癌術(shù)后小鼠的miR-570水平，進(jìn)而阻斷PD-1/PD-L1通路，減少術(shù)后的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移[74]；肺積方和黃芪甲苷能顯著下調(diào)肺癌小鼠腫瘤微環(huán)境中的Treg比例并增加CTL比例，并對(duì)PD-1/PD-1通路具有一定的阻滯作用[75]；用黃芪、金銀花、野菊花、甘草、鬼針草、半枝蓮中藥提取液灌胃小鼠的脾臟淋巴細(xì)胞PD-1表達(dá)水平顯著降低[76]；芪玉三龍湯被證實(shí)可以通過(guò)降低腫瘤細(xì)胞中PD-1/PD-L1的轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)而抑制Lewis肺癌小鼠的腫瘤生長(zhǎng)[77]；葛根芩連湯通過(guò)重塑腸道微生物菌群從而增強(qiáng)PD-1阻滯劑在結(jié)直腸癌中的作用[78]。

3.4.2 中藥對(duì)Treg細(xì)胞的調(diào)控 T細(xì)胞是在PD-1/PD-L1介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸的核心，而Treg細(xì)胞是PD-L1外周耐受的關(guān)鍵因素之一[48]。iT-reg細(xì)胞可以顯著抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活性并抑制自身免疫反應(yīng)的發(fā)生，Treg細(xì)胞分為自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(nT-reg)及適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(iT-reg)兩種類(lèi)型。其中iT-reg可被PD-L1持續(xù)誘導(dǎo)，PD-L1可以通過(guò)磷酸化Akt、mTOR、S6及下調(diào)EKR2并上調(diào)PTEN，增強(qiáng)和維持Foxp3的表達(dá)及iT-reg的抑制作用[48, 79]。因此目前針對(duì)Treg細(xì)胞的治療措施可能在PD-1/PD-L1通路中起效。

許多中藥的有效成分具有抑制Treg活性的作用。黃芪多糖可以抑制肝癌微環(huán)境中Treg細(xì)胞的增殖，且具有劑量-時(shí)間依賴(lài)性，黃芪多糖還可通過(guò)CXCR4/CXCL12途徑阻斷基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(SDF-1)及其受體，從而抑制Treg細(xì)胞的遷移[80]；甘草多糖可以顯著下調(diào)H22荷瘤小鼠微環(huán)境中Treg細(xì)胞的比例，降低Treg細(xì)胞中Foxp3的表達(dá)，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)[81]；靈芝多糖可以增加效應(yīng)T細(xì)胞/Treg細(xì)胞的比例，從而解除Treg細(xì)胞對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的抑制[82]；紫錐菊能減少CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞的數(shù)量，減弱其抑制作用，增強(qiáng)抗原呈遞細(xì)胞的呈遞功能，從而間接抑制Treg細(xì)胞的功能[83]。

綜上，PD-1/PD-L1通路介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸已成為抗腫瘤臨床研究的熱點(diǎn)，本文對(duì)PD-1/PD-L1通路的研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，對(duì)PD-1/PD-L1通路研究歷程中的一些關(guān)鍵結(jié)論及假說(shuō)進(jìn)行了總結(jié)。PD-1/PD-L1抑制劑已經(jīng)取得了一定的療效，但仍不夠理想，且PD-1/PD-L1的免疫逃逸機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究，尤其是腫瘤微環(huán)境在其中發(fā)揮的作用。中藥對(duì)腫瘤免疫調(diào)節(jié)具有很大的潛力，但其有效成分及具體作用機(jī)制尚未完全闡明，且目前對(duì)PD-1/PD-L1的研究十分匱乏，有必要進(jìn)一步深入研究。

志謝：感謝項(xiàng)目指導(dǎo)單位中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院的指導(dǎo)，感謝廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院相關(guān)工作人員的臨床及基礎(chǔ)性工作。