蘆恩婷，鄧?yán)?，曾慶東，龐曉燕，竇磊，張頤

（1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，沈陽 110001；2.遼寧省腫瘤醫(yī)院婦科，沈陽 110042）

宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是由高危型人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）導(dǎo)致的常見婦科疾病，是宮頸浸潤(rùn)癌的癌前病變［1］。CIN包括低級(jí)別鱗狀細(xì)胞上皮內(nèi)瘤變和高級(jí)別鱗狀細(xì)胞上皮內(nèi)瘤變（high-grade squamous intraepithelial neoplasia，HSIL），HSIL術(shù)前活檢或術(shù)后病理常提示伴有腺體累及。CIN累及腺體（簡(jiǎn)稱累腺）是否為宮頸冷刀錐切術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前尚無定論［2-8］。

宮頸冷刀錐切術(shù)后復(fù)發(fā)是否可以通過HSIL累腺來解釋，對(duì)于根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)情況和根據(jù)術(shù)前活檢病理結(jié)果選擇更加適合的手術(shù)方式、降低宮頸病變術(shù)后復(fù)發(fā)率，具有重要意義。本研究是基于HSIL患者的回顧性隊(duì)列研究，以269例HSIL患者為研究對(duì)象，通過分析HSIL累腺患者和非累腺患者在CIN級(jí)別、首診年齡、初次性生活年齡、高危型HPV感染、宮頸受累范圍是否＞3點(diǎn)這些方面的差異，以及HSIL累腺與冷刀錐切術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系，評(píng)估HSIL累腺與冷刀錐切術(shù)預(yù)后的關(guān)系，從而通過增加手術(shù)深度或加強(qiáng)隨訪以降低復(fù)發(fā)率。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2015年1月至2017年9月間中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的行宮頸冷刀錐切術(shù)且被診斷為HSIL的269例女性患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷為HSIL；（2）病歷書寫完整，可以獲取患者基本信息；（3）患者術(shù)后6個(gè)月進(jìn)行復(fù)查，復(fù)查項(xiàng)目包括HPV、薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查和（或）陰道鏡及活檢；（4）患者未失訪，可以反饋復(fù)查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料不完整，無法分析HSIL累腺與患者預(yù)后的關(guān)系；（2）失訪的患者。

1.2 復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn)

復(fù)發(fā)定義為初次治療病理為HSIL且切緣凈，而6個(gè)月后復(fù)查病理提示HSIL或?qū)m頸浸潤(rùn)癌。

1.3 資料收集

患者一般情況：首診年齡（是否＞45歲）、初次性生活年齡（是否≤18歲）。患病情況：CIN級(jí)別（CINⅡ級(jí)、CIN Ⅲ級(jí)）、是否有高危型HPV感染、宮頸受累范圍是否＞3點(diǎn)。比較這些臨床因素與累腺是否相關(guān)，以上臨床因素及累腺與冷刀錐切術(shù)后復(fù)發(fā)是否相關(guān)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用χ2檢驗(yàn)和連續(xù)性校正的χ2檢驗(yàn)，比較患者CIN級(jí)別、首診年齡、初次性生活年齡、高危型HPV感染、宮頸受累＞3點(diǎn)與累腺發(fā)生率的關(guān)系，以及累腺與冷刀錐切術(shù)后復(fù)發(fā)率的關(guān)系。采用多因素Cox回歸模型分析累腺、CIN等級(jí)、首診年齡、初次性生活年齡、高危型HPV感染、宮頸受累范圍與冷刀錐切術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系，采用Kaplan-Meier法描繪生存曲線，以HSIL患者隨訪時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)與否作為因變量（1=復(fù)發(fā)，0=未復(fù)發(fā)），以累腺與否（1=累腺，0=非累腺）、首診年齡是否＞45歲（1=年齡＞45歲，0=年齡≤45歲）、初次性生活年齡是否≤18歲（1=初次性生活年齡≤18歲，0=初次性生活年齡＞18歲）、是否有高危型HPV感染（1=有，0=無）以及宮頸受累是否＞3點(diǎn)（1=宮頸受累＞3點(diǎn)，0=宮頸受累≤3點(diǎn)）作為自變量，進(jìn)行多因素Cox回歸模型分析，采用log-rank檢驗(yàn)兩兩比較生存曲線。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料統(tǒng)計(jì)

本研究共納入269例患者，平均年齡（46.6±7.5）歲。HSIL累腺患者94例，其中CIN Ⅱ級(jí)31例，CIN Ⅲ級(jí)63例，平均年齡（45.6±7.6）歲；HSIL非累腺患者175例，其中CIN Ⅱ級(jí)95例，CIN Ⅲ級(jí)80例，平均年齡（47.1±9.4）歲。269例患者中，首診年齡＞45歲151例，≤45歲118例；初次性生活年齡≤18歲5例，＞18歲264例；有高危型HPV感染261例，無高危型HPV感染9例；宮頸受累＞3點(diǎn)111例，≤3點(diǎn)158例。

2.2 各臨床因素與HSIL累腺的關(guān)系

在HSIL患者中，CIN Ⅲ級(jí)與CIN Ⅱ級(jí)患者相比、首診年齡＞45歲與≤45歲患者相比、初次性生活年齡≤18歲與＞18歲患者相比、有高危型HPV感染與無高危型HPV感染患者相比、宮頸受累＞3點(diǎn)與宮頸受累≤3點(diǎn)患者相比，累腺發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05），即CIN級(jí)別、首診年齡＞45歲、初次性生活年齡≤18歲、高危型HPV感染、宮頸受累＞3點(diǎn)均與累腺無關(guān)。見表1。

表1 HSIL累腺組與非累腺組患者一般臨床資料的比較［n（%）］Tab.1 Comparison of general clinical data between the involving-gland and non-involving-gland groups ［n（%）］

2.3 HSIL患者預(yù)后的多因素Cox回歸分析

隨訪期間HSIL患者復(fù)發(fā)32例，總復(fù)發(fā)率11.90%，其中累腺組復(fù)發(fā)19例，占復(fù)發(fā)病例的59.38%，非累腺組復(fù)發(fā)13例，占復(fù)發(fā)病例的40.62%。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，CIN等級(jí)、首診年齡、初次性生活年齡、高危型HPV感染、宮頸受累范圍對(duì)HSIL患者預(yù)后沒有影響。而累腺組與非累腺組患者相比，術(shù)后復(fù)發(fā)率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05），即累腺與復(fù)發(fā)相關(guān)。與非累腺組患者相比，累腺組患者術(shù)后復(fù)發(fā)的相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）為3.013，即累腺組患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是非累腺組患者的3.013倍。見表2。

表2 HSIL患者預(yù)后的多因素Cox回歸分析Tab.2 Multivariate Cox regression analysis of prognosis in HSIL patients

2.4 累腺組與非累腺組患者預(yù)后的差異

隨訪發(fā)現(xiàn)，HSIL累腺組和非累腺組的復(fù)發(fā)率分別為20.21%和7.42%，累腺組明顯低于非累腺組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）。HSIL累腺組和非累腺組的平均復(fù)發(fā)時(shí)間分別為41.015個(gè)月和45.381個(gè)月。log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，累腺組平均復(fù)發(fā)時(shí)間短于非累腺組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.333，P＜ 0.05）。見圖1。

圖1 HSIL累腺組與非累腺組患者術(shù)后復(fù)發(fā)的Kaplan-Meier生存曲線Fig.1 Kaplan-Meier survival curve of postoperative recurrence in patients of the HSIL involving-gland and non-involvinggland groups

3 討論

本研究是基于269例行宮頸冷刀錐切術(shù)的HSIL患者的回顧性隊(duì)列研究，其中HSIL累腺組復(fù)發(fā)率為20.21%，HSIL非累腺組復(fù)發(fā)率為7.43%。本研究結(jié)果顯示，HSIL累腺與冷刀錐切術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)，是冷刀錐切術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與國外部分研究［2-4］結(jié)果一致。本研究中，多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，CIN等級(jí)、首診年齡、初次性生活年齡、高危型HPV感染、宮頸受累范圍對(duì)HSIL患者預(yù)后沒有影響，總復(fù)發(fā)率為11.90%，與既往研究［5］結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，HSIL累腺是冷刀錐切術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.002），且術(shù)前或術(shù)后病理提示HSIL的累腺患者冷刀錐切術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是非累腺患者的3.013倍。log-rank檢驗(yàn)也證實(shí)，隨著隨訪時(shí)間的推移，HSIL累腺患者術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯高于非累腺患者（P＜ 0.05）。

CIN累腺是指不典型增生的鱗狀上皮細(xì)胞累及宮頸管黏膜中的腺體，由于發(fā)育異常的細(xì)胞可能保留在由正常上皮覆蓋的宮頸內(nèi)腺體中，若切除范圍不夠，即使在后續(xù)隨訪時(shí)細(xì)胞學(xué)或陰道鏡檢查結(jié)果為陰性，腺體內(nèi)異常細(xì)胞的殘余巢可以重新填充新的轉(zhuǎn)化區(qū)，從而導(dǎo)致HSIL復(fù)發(fā)［3，6］。目前推薦CIN Ⅱ級(jí)切除的宮頸組織范圍在病變外2～3 mm，深度15 mm；CIN Ⅲ級(jí)切除的宮頸組織范圍在病變外5 mm，深度25 mm［7］。LU等［8］建議，術(shù)前活檢病理提示累腺時(shí)，無論患者是否有生育要求，都應(yīng)該增加切除深度，預(yù)防病變復(fù)發(fā)。當(dāng)錐切深度未達(dá)到10 mm時(shí)，復(fù)發(fā)率為23.1%；錐切深度為11～15 mm時(shí)，復(fù)發(fā)率為13.7%；當(dāng)錐切深度≥16 mm時(shí)，復(fù)發(fā)率則下降為9.2%。國內(nèi)一項(xiàng)研究［9］發(fā)現(xiàn)，對(duì)于HSIL累腺患者（無論CIN Ⅱ級(jí)還是CIN Ⅲ級(jí)），若錐切深度21 mm、寬度4 mm，95%的受累腺體可被切除；若錐切深度24 mm，寬度6 mm，99%的受累腺體可被切除。因此，建議CIN累腺患者的錐切范圍應(yīng)類似內(nèi)深外寬帽子樣形狀，即宮頸陰道部位切除范圍根據(jù)陰道鏡檢查或碘染色標(biāo)記決定，宮頸管周圍切除范圍縱向深度24～30 mm，水平深度6～12 mm［9］。本研究結(jié)果顯示，HSIL累腺是冷刀錐切術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能預(yù)示著更高的復(fù)發(fā)率。因此，當(dāng)術(shù)前活檢病理提示HSIL累腺時(shí)，可以通過適當(dāng)增加冷刀錐切深度以減少復(fù)發(fā)；術(shù)后病理提示HSIL累腺時(shí)，通過更加嚴(yán)密、規(guī)律的隨訪來降低復(fù)發(fā)率。但是在實(shí)際臨床操作中，考慮到患者年齡、生育要求等，無法使所有HSIL患者均達(dá)到上述要求的切除深度，這可能是HSIL累腺患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的原因。

目前，國內(nèi)外對(duì)宮頸冷刀錐切術(shù)后復(fù)發(fā)因素的研究較多，但存在爭(zhēng)議。已有文獻(xiàn)報(bào)道，年齡［10］、絕經(jīng)［11］、孕次、產(chǎn)次、性伴侶數(shù)量［12］、初次性生活年齡＜18歲［13］，術(shù)前HPV陽性［14］、手術(shù)切緣陽性［15］等為冷刀錐切術(shù)后復(fù)發(fā)因素，但對(duì)冷刀錐切術(shù)后復(fù)發(fā)高危因素的結(jié)論尚不統(tǒng)一。本研究結(jié)果顯示，CIN等級(jí)、首診年齡、初次性生活年齡、高危型HPV感染、宮頸受累范圍與HSIL患者冷刀錐切術(shù)后復(fù)發(fā)無關(guān)，與其他研究不符。這可能是由于本研究選取樣本量較小，且為單中心回顧性研究。同時(shí)，在收集病例資料時(shí)，部分資料不完整或失訪的病例被舍棄，從而造成了選擇性偏移、失訪偏倚、單中心分析導(dǎo)致的偏倚等。

本研究的不足之處：隨訪時(shí)間較短，使研究的說服力降低，期待后續(xù)研究擴(kuò)大樣本量，增加多中心研究，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，或者以前瞻性研究取代回顧性研究，從而使結(jié)果更有說服力。

本研究具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）隨訪時(shí)間較一般研究長(zhǎng)，平均超過24個(gè)月，可涵蓋大部分患者的復(fù)發(fā)時(shí)間。（2）使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，這種方法不僅可以進(jìn)行多變量分析，還可以在整個(gè)隨訪期間評(píng)估危險(xiǎn)因素。通過采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析方法，避免產(chǎn)生誤導(dǎo)性結(jié)果以及混淆臨床信息。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，宮頸冷刀錐切術(shù)后復(fù)發(fā)可能與HSIL累腺有關(guān)。因此，臨床工作者應(yīng)將累腺作為HSIL患者宮頸冷刀錐切術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素，在術(shù)中適當(dāng)增加錐切深度，減少復(fù)發(fā)，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)HSIL累腺患者冷刀錐切術(shù)后的隨訪管理，早期發(fā)現(xiàn)HSIL復(fù)發(fā)，避免其進(jìn)展。