孫北辰 葛正陽(yáng) 滕若凌 王珩 蔡?hào)|平 賀永明

兩個(gè)危險(xiǎn)因素對(duì)疾病的聯(lián)合影響可能超過(guò)它們對(duì)疾病的單獨(dú)影響之和，即這兩個(gè)危險(xiǎn)因素之間存在交互作用[1]。因此，研究危險(xiǎn)因素間的交互作用對(duì)疾病的預(yù)防及預(yù)后評(píng)估均有重要意義。研究表明，脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]和性別是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-13]，但這兩個(gè)危險(xiǎn)因素間是否存在交互作用尚未見(jiàn)報(bào)道，若二者的交互作用對(duì)冠心病的發(fā)生比其他指標(biāo)更具有預(yù)測(cè)價(jià)值，則可指導(dǎo)在臨床實(shí)踐中提前干預(yù)危險(xiǎn)人群。明確Lp(a)與性別之間的交互作用也將有助于理解男女冠心病患者防治的差異性處理。

1 對(duì)象和方法

1.1 數(shù)據(jù)庫(kù)

CCSSSCC(Case Collection and Scientific reSearch System for Clinical Cardiology)數(shù)據(jù)庫(kù)詳見(jiàn)課題組以往報(bào)道[2]。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)包括自2002年1月1日以來(lái)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科連續(xù)收治的6萬(wàn)多名患者。本數(shù)據(jù)庫(kù)的建立和使用已獲蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院和蘇州大學(xué)機(jī)構(gòu)評(píng)審委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào)：2016SZYYLL00598)。由于數(shù)據(jù)為回顧性且所有患者記錄均為匿名，機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)放棄了在分析前獲得知情同意的需要。本研究符合《赫爾辛基宣言》概述的原則。

1.2 研究對(duì)象

研究對(duì)象的選擇詳見(jiàn)文獻(xiàn)[2]。簡(jiǎn)而言之，連續(xù)納入2010—2013年入住蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科的年齡≥16歲的漢族患者。有多次住院或多次實(shí)驗(yàn)室檢查的患者，取首次入院數(shù)據(jù)及首次實(shí)驗(yàn)室結(jié)果進(jìn)行分析。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首發(fā)急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的患者；(2)冠狀動(dòng)脈造影正?；蚬跔顒?dòng)脈直徑狹窄<50%的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)甲狀腺功能異常；(2)肝功能異常；(3)腎功能異?；蚰蚨景Y；(4)未檢測(cè)Lp(a)；(5)缺血性心肌?。?6)既往冠心??；(7)未診斷冠心病但未經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)。

1.3 危險(xiǎn)因素的定義、診斷和分組

吸煙的定義和冠心病、缺血性心肌病、既往冠心病、原發(fā)性高血壓、2型糖尿病、甲狀腺功能、肝功能和腎功能異常的診斷詳見(jiàn)文獻(xiàn)[2]。本研究中首發(fā)AMI為根據(jù)第4次通用AMI定義的首次診斷，并且既往無(wú)心肌梗死病史[14]。將冠狀動(dòng)脈造影正?；蚬跔顒?dòng)脈直徑狹窄<50%的患者納入對(duì)照組，首發(fā)AMI患者納入病例組。

1.4 實(shí)驗(yàn)室測(cè)量

實(shí)驗(yàn)室測(cè)量詳見(jiàn)文獻(xiàn)[2]。入院次日清晨采集患者血標(biāo)本，采血前至少空腹8 h。采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)血清Lp(a)水平，測(cè)定范圍10～1 000 mg/L，參照積水公司提供的Lp(a)蛋白校準(zhǔn)物，按照IFCC PRM-2標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行校準(zhǔn)。Lp(a)血樣濃度>1 000 mg/L者，為確保不會(huì)因抗原過(guò)量被誤認(rèn)為低濃度，常規(guī)稀釋1∶4后檢測(cè)。Lp(a)的批內(nèi)和批間變異系數(shù)分別為2.5%和3.11%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Stata 15.0軟件進(jìn)行分析。采用Shapiro-Wilk方法進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)所有計(jì)量資料均不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)(四分位距)[M(IQR)]表示，組間比較采用Ranksum檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分構(gòu)成比表示，組間比較采用似然比卡方檢驗(yàn)。計(jì)量資料的缺失值用中位數(shù)填充，計(jì)數(shù)資料的缺失值按其分布的相應(yīng)比例隨機(jī)填充?？偰懝檀肌⒌兔芏戎鞍啄懝檀己洼d脂蛋白B濃度根據(jù)在Lp(a)中的含量進(jìn)行校正，其中膽固醇約占Lp(a)總量的30%，載脂蛋白B約占16%。

將所有研究對(duì)象的Lp(a)水平根據(jù)五分位數(shù)進(jìn)行劃分(Q1≤34 mg/L，34 mg/L

采用logistic回歸模型分析各組間首發(fā)AMI風(fēng)險(xiǎn)。Rothman指出，在沒(méi)有交互作用的情況下超額相對(duì)危險(xiǎn)度(the relative excess risk due to interaction，RERI)為0，否則存在交互作用[1]。R00、R01、R10、R11分別表示無(wú)暴露、僅暴露于因素1、僅暴露于因素2及同時(shí)暴露于兩個(gè)因素的相對(duì)危險(xiǎn)度，以3個(gè)啞變量的形式納入表1[15]。

表1 建立啞變量

則可分別表示：

相加交互作用：RERI=RR11-RR10-RR01+1；

相乘交互作用：RR11/(RR10×RR01)。

如果RERI的95%CI不包含0，則存在相加交互作用。若logistic模型中乘積項(xiàng)的P值<0.05，則存在相乘交互作用[1]。根據(jù)兩種危險(xiǎn)因素對(duì)首發(fā)AMI的影響，可得到3組OR值：(1)以女性Lp(a)Q1為參照時(shí)，女性Lp(a)Q2～Q5以及男性Lp(a)Q1～Q5時(shí)的OR值；(2)分別以女性Lp(a)Q1～Q5各分位為參照時(shí)，男性相應(yīng)Lp(a)各分位的OR值；(3)分別以同性別Lp(a)Q1為參照，Lp(a)Q2～Q5相對(duì)于Lp(a)Q1的OR值。交互項(xiàng)每個(gè)OR值和相應(yīng)95%CI都是一次logistic的二分類(lèi)變量的計(jì)算。校正因素包括年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共有13 834例患者數(shù)據(jù)納入分析，排除未檢測(cè)Lp(a)和重復(fù)住院3 359例，排除甲狀腺功能異常、肝腎功能異常、缺血性心肌病、既往冠心病、臨床未診斷冠心病但未經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)7 262例。最終3 213例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中1 691例冠狀動(dòng)脈造影正?；蚬跔顒?dòng)脈直徑狹窄<50%的患者為對(duì)照組，1 522例首發(fā)AMI患者為病例組，篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 入選研究對(duì)象的篩選流程圖

2.1 一般情況

如表2所示，與對(duì)照組比較，病例組的男性比例、年齡、吸煙比例、糖尿病患病率、Lp(a)和低密度脂蛋白膽固醇水平較高，而原發(fā)性高血壓患病率、載脂蛋白A和高密度脂蛋白膽固醇水平較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。

表2 兩組基線資料比較

2.2 男性增加首發(fā)AMI風(fēng)險(xiǎn)

如表3所示，Lp(a)在Q1時(shí)，男性首發(fā)AMI的風(fēng)險(xiǎn)是女性的1.94倍(95%CI：1.16～3.25，P=0.012)；相同Lp(a)水平，男性首發(fā)AMI風(fēng)險(xiǎn)均較女性明顯增加(均為P<0.001)。

表3 性別與Lp(a)在首發(fā)AMI中的交互作用

2.3 Lp(a)升高與首發(fā)AMI風(fēng)險(xiǎn)

如表3所示，與參照組比較，女性患者隨著Lp(a)的升高，首發(fā)AMI風(fēng)險(xiǎn)增加。經(jīng)多因素校正后，Lp(a)在Q2～Q5的OR(95%CI)分別為1.44(0.86～2.40，P=0.162)、1.50(0.91～2.48，P=0.108)、1.91(1.16～3.14，P=0.010)和2.28(1.40～3.74，P=0.001)，男性患者趨勢(shì)一致。

2.4 男性與Lp(a)升高在首發(fā)AMI中的交互作用

如表3所示，與參照組比較，男性合并Lp(a)升高組的首發(fā)AMI風(fēng)險(xiǎn)升高。經(jīng)多因素校正后，Lp(a)在Q2～Q5時(shí)的OR(95%CI)分別為3.97(0.86～6.52，P<0.001)、3.19(0.91～5.24，P<0.001)、4.05(1.16～6.73，P<0.001)和7.62(1.40～12.83，P<0.001)，首發(fā)AMI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)從Q4開(kāi)始顯著增加。

當(dāng)Lp(a)在Q5時(shí)，經(jīng)多因素矯正后RERI(95%CI)為2.63(0.76～4.50，P=0.006)，其95%CI不包含0，所以性別和Lp(a)在首發(fā)AMI中存在相加交互作用。當(dāng)Lp(a)在Q5時(shí)，單純Lp(a)升高組首發(fā)AMI的風(fēng)險(xiǎn)比為2.28，而男性相對(duì)女性的風(fēng)險(xiǎn)比為3.81，兩者之和為6.09，遠(yuǎn)小于Lp(a)和男性交互作用產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)比7.62。性別與Lp(a)未發(fā)現(xiàn)相乘交互作用。

3 討論

在本研究中，性別與Lp(a)在Lp(a)Q5水平上有顯著的相加交互作用。對(duì)基線資料進(jìn)行校正后，Lp(a)水平位于Q5的RERI(95%CI)為2.63(0.76～4.50)且P=0.006，而相乘交互作用的P值均>0.05，表明性別與Lp(a)有相加交互作用而未發(fā)現(xiàn)相乘交互作用。男性與女性相比，隨著Lp(a)水平升高，AMI風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，男性Lp(a)水平為Q2～Q3時(shí)，OR值的95%CI包含1，但具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究表明，當(dāng)OR值的95%CI不包含1時(shí)，可能會(huì)認(rèn)為組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但置信區(qū)間是與估計(jì)值有關(guān)的，與推斷無(wú)關(guān)，并且計(jì)算置信區(qū)間的方法可能不同于計(jì)算P值的方法，即使P<0.05，95%CI也可能不包括兩組之間的差異在內(nèi)，反之亦然[16]。因此，我們將此結(jié)果進(jìn)行保留。

3.1 Lp(a)、男性與急性心肌梗死

本研究表明，男性及Lp(a)是心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與以往報(bào)道一致[2-13，17-18]：在不同人群中，心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)隨著Lp(a)水平升高而增加，男性心肌梗死發(fā)病率明顯高于女性。

3.2 男性與Lp(a)升高在首發(fā)AMI中的交互作用

本研究發(fā)現(xiàn)，性別與Lp(a)在首發(fā)AMI中存在相加交互作用，而無(wú)相乘交互作用，男性且Lp(a)水平升高發(fā)生AMI風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

本研究中，男性Lp(a)位于Q5的OR值為7.62，是女性Lp(a)位于Q1發(fā)生AMI風(fēng)險(xiǎn)的7.62倍，RERI(95%CI)為2.63(0.76～4.50)，表明在男性Lp(a)位于Q5時(shí)，男性和Lp(a)的交互作用是二者個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)之和的2.63倍，提示性別(男性)和Lp(a)升高在導(dǎo)致AMI方面存在協(xié)同作用。

男性與Lp(a)升高在AMI中的交互作用的可能機(jī)制包括：纖維蛋白原是血漿中含量最高的凝血因子，在凝血過(guò)程中，凝血酶使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白。Lp(a)與纖溶酶原競(jìng)爭(zhēng)纖維蛋白原的結(jié)合部位，促進(jìn)纖維蛋白沉積于動(dòng)脈壁，參與血栓的形成，繼而啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展[19]。雌激素可以降低纖維蛋白原，因子Ⅶ及血小板的粘附、聚集，從而可減少血栓形成[20]。

因此，男性更容易出現(xiàn)凝血功能和纖溶功能紊亂。在此基礎(chǔ)上，Lp(a)水平升高進(jìn)一步加重血栓形成，二者協(xié)同促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。有研究表明，中國(guó)人群中Lp(a)水平大于300 mg/L者約為20%，其中男性約為16%[21]。因此，在臨床實(shí)踐中應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)男性Lp(a)水平，及時(shí)對(duì)危險(xiǎn)人群實(shí)施干預(yù)，以減少冠心病的發(fā)生。

本研究不足：首先，混雜因素可能會(huì)夸大或削弱暴露與主要結(jié)果之間的聯(lián)系，在基線資料中，病例組和對(duì)照組存在多種因素不平衡，我們將可能的混雜因素(包括年齡、吸煙、2型糖尿病、原發(fā)性高血壓、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇)納入logistic模型擬合，以盡量減少影響；其次，有未接受Lp(a)檢查的患者可能會(huì)讓結(jié)果產(chǎn)生偏差，但這是完全隨機(jī)的，不太可能從根本上改變最終結(jié)論；然而，我們尚缺乏患者入院前用藥信息，無(wú)法完全排除患者用藥對(duì)Lp(a)的影響。

總之，本研究顯示，性別與Lp(a)在首發(fā)AMI中存在相加交互作用，男性且Lp(a)水平升高發(fā)生AMI風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，建議在中國(guó)漢族人群中男性比女性更加嚴(yán)格地控制Lp(a)水平。

利益沖突：無(wú)