眭 翔,辛改芳,2

(1.常州信息職業(yè)技術(shù)學院 常州市高端制造裝備智能化技術(shù)重點實驗室,江蘇 常州 213164；2.河海大學 物聯(lián)網(wǎng)工程學院,江蘇 常州 213022)

0 引 言

納米生物傳感器是納米科技與生物傳感器的融合,其研究涉及到生物技術(shù)、信息技術(shù)、納米科學、界面科學等多個重要領(lǐng)域,并綜合應用光、聲、電、色等各種先進檢測技術(shù),可能對臨床檢測、遺傳分析、環(huán)境檢測、生物反恐和國家安全防御等多個領(lǐng)域產(chǎn)生革命性的影響,因而成為國際上的研究前沿和熱點[1～3]。近年來,隨著納米科學與界面科學的蓬勃發(fā)展,納米生物傳感器引起了世人前所未有的極大關(guān)注,其開發(fā)迅猛,應用廣闊。

納米技術(shù)是一種在納米尺度(一般認為在100 nm以下)上研究物質(zhì)的特性和相互作用,以及利用這些特性的多學科交叉的科學和技術(shù)。生物傳感器(biosensor)是將生物技術(shù)和電子技術(shù)相結(jié)合,以生物物質(zhì)作為識別元件,將生物反應轉(zhuǎn)變成可定量的物理、化學信號,從而實現(xiàn)生命物質(zhì)和化學物質(zhì)檢測和監(jiān)控的裝置,主要由敏感元件(感受器)和轉(zhuǎn)換元件(換能器)兩部分組成。將納米技術(shù)引入生物傳感器領(lǐng)域后,提高了生物傳感器的檢測性能,并促發(fā)了新型的生物傳感器。納米生物傳感器利用納米材料實現(xiàn)了傳感器的超微化。納米技術(shù)的介入為生物傳感器的發(fā)展提供了無窮的想象[4,5]。

納米生物傳感器相對傳統(tǒng)生物傳感器的優(yōu)越性大致表現(xiàn)在兩大方面。一方面,可以利用納米材料在光學性能、電學性能、磁學性能、力學性能和化學活性上的獨特表現(xiàn),進行一些特異性的或極其敏感的傳感測試；另一方面,納米技術(shù)的引入可以改革分子運作(生物傳感器)體系,小尺寸效應、表面效應、量子尺寸效應等對生物傳感器的改變將是顛覆性的[6]。

在生物醫(yī)療領(lǐng)域,另一個活躍的研究領(lǐng)域則是納米機器人?！凹{米機器人”的研制屬于分子仿生學的范疇,它根據(jù)分子水平的生物學原理為設計原型,設計制造可對納米空間進行操作的“功能分子器件”。納米機器人的發(fā)展得益于兩大技術(shù)的進步。1982年,格爾德等人在IBM位于蘇黎世的實驗室發(fā)明了掃描隧道顯微鏡(scanning tunneling microscope,STM)。隨后,Binning等人又在STM的基礎上發(fā)明了原子力顯微鏡(atomic force microscope,AFM)。從此,人類能夠觀察單個原子在物質(zhì)表面的排列狀態(tài)和與表面電子行為有關(guān)的物化性質(zhì)。自此,人類開始進入納米時代,納米機器人的概念也就應運而生[7]。

納米機器人在生物醫(yī)療領(lǐng)域,尤其是疾病診斷、藥物遞送等方面,將具有廣闊的發(fā)展前景。

1 納米生物傳感器

納米生物傳感器的工作原理和生物傳感器類似。如圖1所示，都需要由敏感元件對被測物質(zhì)進行識別、反應,通過換能器進行信號轉(zhuǎn)換,獲得可以遠傳的電信號,最終在人機接口處顯示出來。

圖1 工作原理

1.1 納米傳感技術(shù)的發(fā)展

1959年,率先提出納米技術(shù)的設想是諾貝爾獎得主、理論物理學家理查德費曼,他提出利用微型機器人進行治病的想法。1982年,STM的發(fā)明提供了納米技術(shù)實現(xiàn)的溫床,納米技術(shù)的各種設想及研究開始進行,納米傳感技術(shù)開始萌發(fā)。1990年,第一屆納米科技會議在美國召開,標志納米科技的正式誕生。一些研究成果的展示,極大鼓舞了人們的信心[8]。隨后,世界各國開始斥巨資開展納米技術(shù)研究,并逐漸取得豐厚的成果,如德國、美國等。在納米傳感領(lǐng)域,尤其是生物傳感,人們逐漸重視對近場光學、化學、材料學及檢測等技術(shù)與納米科技的融合,由此誕生了各種各樣的先進傳感器,對生物醫(yī)療領(lǐng)域的發(fā)展做出了卓越的貢獻。

納米傳感器具有體積小、分辨率高、響應時間短、所需樣品量少、對活細胞的損傷小、可進行細胞內(nèi)定點測量等特點,尤其是該傳感器的敏感度,在某些方面獲得了數(shù)個量級的提升[9,10]。

基于納米材料的第三代生物傳感器,已經(jīng)成為一個研究亮點。

1.2 研究進展

基于納米技術(shù)的生物傳感器在性能上獲得了突破性進展,可以進行多功能和特異性檢測。下面主要從幾個研究熱點說明目前的研究進展。

1)納米管生物傳感器：其中最具代表性的是碳納米管,碳納米管有著優(yōu)異的表面化學性能和良好的電學性能,是制作生物傳感器的理想材料。碳納米管技術(shù)與DNA結(jié)合,做探測微量互補DNA的傳感器；改善生物分子的氧化還原可逆性；探測食物和水中的病原體；藥物傳遞和病理研究；檢測血液葡萄糖水平；用于固定化酶等[11]。雖然大部分研究成果還僅在實驗室成果階段,但是相信隨著納米技術(shù)的進一步發(fā)展,越來越多的新型傳感器將會真正走進社會,發(fā)揮作用。圖2所示為利用單層碳納米管設計了一個納米機械諧振器,用于病毒檢測,病毒如果處在懸臂梁一端,會引起靠近固定側(cè)位置的變化,具有極高的靈敏度[12]。

圖2 病毒檢測傳感器

2)金屬納米生物傳感器：由于納米金具有較大的比表面積、較高的催化活性以及較好的表面控制性,使得基于納米金粒子構(gòu)建的生物傳感器具有非同尋常的特性,成為最受歡迎的金屬納米材料。比如,納米金粒子的引入能顯著增加基因分析的靈敏度以及序列特異性；利用納米金屬粒子可以制作高靈敏度的質(zhì)量傳感器[13,14]。圖3是一種利用納米結(jié)構(gòu)聚苯胺改進的石英晶體微天平(quartz crystal microbalance,QCM)檢測氣體環(huán)境中的塑化劑,同時利用了納米聚苯胺和QCM檢測氣體中的塑化劑含量[15]。

圖3 氣體塑化劑檢測

3)半導體納米生物傳感器：納米半導體除具有納米材料所共有的特殊性質(zhì)外,還有其自身的特性,如介電限域效應、催化性質(zhì)、光吸收以及光電化學特性等,而且半導體納米材料可被化學或生物分子修飾,制作出高敏感度和實時性的生物傳感器。如圖4所示,是一種利用石墨烯、硅等半導體制作的十字天線,可用于納米粒子檢測,作為生物傳感器和光譜分析使用[16]。

圖4 半導體納米傳感器

4)光纖納米生物傳感器：隨著納米光纖探針和納米敏感材料技術(shù)逐步成熟,運用納米光纖探針和納米級識別元件檢測微環(huán)境中的生物、化學物質(zhì)已成為可能。運用這種高度局部化的分析方法,能夠監(jiān)測細胞、亞細胞等微環(huán)境中各成分濃度的漸變以及空間分布。而且檢測微環(huán)境中的生物、化學物質(zhì)時,具有高靈敏度和不受電磁干擾的特點。通過標記或修飾使生物物質(zhì)發(fā)出熒光,制作光纖納米熒光傳感器,可以檢測DNA分子；利用抗原抗體特異性結(jié)合的性質(zhì),將感受到的抗原量或抗體量轉(zhuǎn)換成可用光學輸出信號,可以制作光纖免疫生物傳感器[17]。

5)DNA納米生物傳感器：電化學DNA傳感器以DNA為敏感元件,將DNA固定在用作換能器的電極上,并通過電極使與DNA、核糖核酸、藥物、化合物、自由基等相互作用的生物學信號轉(zhuǎn)變成可檢測的光、電、聲波等物理信號。這種傳感器利用DNA的特異識別作用,借助指示劑的電化學信號反應,進行定性或定量的檢測。利用基因工程技術(shù),可以制作化學物和毒素傳感器；利用特異性等特點,設計DNA制動器或分子發(fā)動機,或進行生物識別等。圖5為一種DNA納米生物傳感器,在DNA電容性生物傳感器表面沉積金納米粒子層,該層上固定密集的DNA陣列,可進行DNA檢測[18]。

圖5 DNA傳感器

1.3 前景展望

納米技術(shù)的使用使生物傳感器的靈敏度、檢測范圍、重復性得到明顯增強,拓寬生物傳感器的應用領(lǐng)域,具有巨大的市場潛力。

當前的研究方向涵蓋納米生物傳感器的很多方面,主要集中在生物醫(yī)療診斷與治療,如多納米生物傳感器的集成,改善功能和性能；結(jié)合其他技術(shù),如MEMS、電化學或微納流控技術(shù),制造出全新的傳感器；安全性、微型智能化等。未來的納米生物傳感器也許可以通過微型載體(如納米機器人)直接在生物體或人體內(nèi)對特定部位診斷。

2 納米機器人與生物醫(yī)療

2.1 概 述

生物醫(yī)療領(lǐng)域越來越關(guān)注微觀領(lǐng)域的應用。如在微納流控技術(shù)中,一塊芯片就可看作一個實驗室,可以對微量樣品同時進行千次、萬次的實驗,實時性好、節(jié)省成本,大大提高了工作效率。而對人體內(nèi)部的診斷或送藥等等很大程度上要依靠納米機器人來完成。納米機器人可能有很多構(gòu)造,但是基本都要具有可控性,能夠完成特定的任務[19]。圖6是一種納米機器人的結(jié)構(gòu)設想,包括傳感、運動、能量等等必要組成部分,整體尺度在100 nm。

圖6 納米機器人

當前生物納米機器人研究工作已從第一代生物機械簡單結(jié)合系統(tǒng)(例如用碳納米管作結(jié)構(gòu)件,分子馬達作為動力組件,DNA關(guān)節(jié)作為連接件等)發(fā)展到第二代由原子或分子裝配的具有特定功能的分子器件(例如直接用原子、DNA片斷或者蛋白質(zhì)分子裝配成生物納米機器人),未來還將向第三代包含納米計算機在內(nèi)的進行人機對話的操控性納米機器人發(fā)展。第三代生物納米機器人目前還處于設想階段[20]。

2.2 應用前景

納米機器人在生物醫(yī)療領(lǐng)域的應用前景必然廣闊,下面介紹一些熱點方向和應用。

1)DNA納米機器人：DNA常被用來驅(qū)動和裝配微納系統(tǒng)。在納米電子領(lǐng)域,DNA可用來作為分子開關(guān)、分子存儲或電子電路等。圖7是基于DNA的分子組件,圖(a),(b)是被動元件,可以用作彈性彈簧,使移動原件回到初始位置,圖(c)是主動元件,由納米執(zhí)行器驅(qū)動。這種功能設計主要利用了分子識別作用和氫鍵作用力來實現(xiàn)[21]。

圖7 DNA分子組件

DNA還可以制作特殊的夾具,如圖8所示,由一個雙鏈的DNA和兩個碳納米管組成,其中碳納米管是執(zhí)行器。通過加熱和冷卻控制,使這種DNA夾子打開和關(guān)閉。

圖8 納米夾

2)磁螺旋納米機器人：磁螺旋納米機器人可以在各種液體中進行3D導航,在小于10 mT的磁場強度中精度可達亞微米級別。由于已驗證低磁場強度對細胞和組織無害,該納米機器人在生物醫(yī)療領(lǐng)域極有前景[22]。

圖9簡要表示了磁螺旋納米機器人的發(fā)展歷程：1996年厘米(cm)尺度原型；2007年微米(μm)尺度原型；2009年納米(nm)尺度推進器；2010年流體中操縱微物體；2012年激光光刻制作磁螺旋微米機器人；2012年驗證對細胞無毒；2014年植物雙螺旋微觀結(jié)構(gòu)；2014年納米螺旋結(jié)構(gòu)在血液中游動。

圖9 磁螺旋納米機器人發(fā)展

藥物遞送:納米技術(shù)在藥學中的重要應用——藥物納米控釋系統(tǒng)作為新的藥物載運系統(tǒng)被廣泛研究,特別是在靶向和定位給藥、黏膜吸收給藥、基因治療和蛋白多肽控釋等領(lǐng)域,納米粒子具有不可替代的優(yōu)越性。目前,研究人員提出的最通常的做法是注射納米機器人到人體內(nèi),通過磁場和場強梯度引導納米機器人到達特定部位,然后激發(fā)它們提高感染組織的藥物融合利用效果。磁性納米材料如納米粒、納米線等是比較有前景的選擇[23]。

2.3 前景展望

未來的生物醫(yī)療將進入超微時代,納米機器人將大展拳腳。納米技術(shù)將使診斷、檢測技術(shù)和臨床醫(yī)療向微型、微觀、微量、微創(chuàng)或無創(chuàng)、快速、實時、動態(tài)、功能性和智能化的方向發(fā)展。

3 結(jié)束語

納米技術(shù)正在蓬勃發(fā)展,從材料到結(jié)構(gòu)、從測量到操作方方面面都吸引了國內(nèi)外大批研究人員,技術(shù)層面上一旦獲得突破,市場應用也就隨之而來。未來5年,或許就可以看到納米技術(shù)在生物醫(yī)療領(lǐng)域的大量實際應用,而不再局限于實驗或臨床。