司亞克，趙祚翔

1.河南省胸科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科河南 鄭州 450000；2.鄭州人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450000

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)具有起病急、病情進(jìn)展快且危重等特點(diǎn)，可造成永久性殘障甚至死亡，預(yù)后較差[1-3]。靜脈溶栓為ACI有效治療手段，但由于部分患者入院時(shí)已錯(cuò)過溶栓時(shí)間窗，喪失溶栓治療時(shí)機(jī)，對此類患者多以抗凝、改善微循環(huán)、神經(jīng)保護(hù)治療為主[4]。依達(dá)拉奉為腦保護(hù)劑之一，可清除自由基，阻止脂質(zhì)過氧化，抑制腦細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷[5]。替羅非班屬新型抗血小板聚集藥物，經(jīng)靜脈給藥后起效快，可有效抑制血小板聚集與血栓形成[6]。本研究旨在分析替羅非班與依達(dá)拉奉聯(lián)合對ACI患者血小板功能、腦血流量及氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響，以期為臨床治療提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年8月至2020年10月河南省胸科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的126例ACI患者進(jìn)行前瞻性研究，以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組63例。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BΜI)、發(fā)病至入院時(shí)間、梗死部位、合并癥等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者知曉本研究并簽訂知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[7]中ACI臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭顱ΜRI或CT檢查確診；(2)首次發(fā)病，發(fā)病至入院治療時(shí)間＞6 h，但＜24 h；(3)近1個(gè)月未服用阿司匹林、氯吡格雷等影響血小板功能類藥物；(4)近1個(gè)月無明顯創(chuàng)傷史、無手術(shù)史及重大出血史。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)腦出血者；(2)肝、心、腎等臟器出現(xiàn)器質(zhì)性病變者；(3)年齡＞80歲者；(4)合并感染、惡性腫瘤者；(5)合并免疫系統(tǒng)、精神系統(tǒng)疾病者；(6)存在替羅非班、依達(dá)拉奉使用禁忌證者。

1.3 治療方法 兩組患者均采取抗感染、降脂、降壓、維持水電解質(zhì)平衡、擴(kuò)充血容量、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療。常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予對照組依達(dá)拉奉(長春海悅藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203178)治療：30 mg依達(dá)拉奉加100 mL生理鹽水，靜滴，30 min內(nèi)滴完，2次/d。觀察組患者則采用替羅非班(沈陽新馬藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153199)聯(lián)合依達(dá)拉奉治療：依達(dá)拉奉治療方法、劑量與對照組一致。替羅非班：12.5 mg替羅非班加250 mL生理鹽水，持續(xù)靜脈泵注，前30 min時(shí)泵注速度為0.4μg/(kg·min)，而后泵注速度為0.1μg/(kg·min)，泵注完畢后繼續(xù)予以依達(dá)拉奉及常規(guī)治療至2周。兩組均治療2周。

1.4 檢測方法 分別于治療前、治療1周、2周后采集患者清晨空腹靜脈血樣6 mL，取3 mL血樣離心處理，取血漿，以免疫比濁法測定血漿血小板聚集率(PAgT)，直接計(jì)數(shù)法測定血漿血小板黏附率(PAdT)，酶聯(lián)免疫吸附法測定血漿血小板P選擇素(P-selectin)水平；將另3 mL血樣以離心機(jī)離心處理15 min(轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心半徑8 cm)，取血清，以羥胺法測定血清超氧化物歧化酶(SOD)水平，硫代巴比妥酸法測定血清丙二醛(ΜDA)水平，酶聯(lián)免疫吸附法測定血清谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-px)水平，試劑盒均購于上海酶聯(lián)生物科技有限公司，操作嚴(yán)格按試劑盒說明書執(zhí)行。

1.5 觀察指標(biāo) (1)臨床療效：評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]：治療2周后患者的美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)分值較治療前提高＞17%為惡化；NIHSS分值較治療前降低或提高≤17%為無變化；NIHSS分值較治療前降低18%～45%為進(jìn)步；NIHSS分值較治療前降低46%～90%，且病殘程度為1～3級為顯著進(jìn)步；NIHSS分值較治療前降低＞91%，且病殘程度0級為基本痊愈，總有效率=(進(jìn)步+顯著進(jìn)步+基本痊愈)/63×100%。(2)血小板功能指標(biāo)：治療前、治療1周、2周后比較兩組患者的PAgT、PAdT、P-selectin水平。(3)腦血流量指標(biāo)：治療前、治療1周、2周后應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲(咸陽康榮信數(shù)字超聲系統(tǒng)有限責(zé)任公司，CVS-9000)測定并比較兩組患者的大腦中動(dòng)脈的平均血流速度(Vm)、收縮期峰值血流速度(Vs)、舒張末期血流速度(Vd)水平。(4)氧化應(yīng)激指標(biāo)：治療前、治療1周、2周后比較兩組患者的SOD、ΜDA、GSH-px水平。(5)神經(jīng)功能缺損程度：治療前、治療1周、2周后以NIHSS量表評價(jià)兩組患者的神經(jīng)功能缺損程度，該量表總分0～42分，分值越低神經(jīng)功能缺損程度越低[9]。(6)日常生活能力：治療前、治療1周、2周后日常生活能力，以日常生活活動(dòng)能力量表(BI)評價(jià)，總分0～100分，分值越高日常生活能力越高[10]。(7)治療期間不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后的臨床療效比較 治療2周后，觀察組患者的總有效率為93.65%，明顯高于對照組的79.37，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.508，P=0.019＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療后的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的血小板功能指標(biāo)比較 兩組患者治療前的PAgT、PAdT、P-selectin水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組患者治療1周、2周后的PAgT、PAdT、P-selectin水平均較本組治療前降低，且組間比較觀察組各時(shí)間點(diǎn)的PAgT、PAdT、P-selectin水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血小板功能指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的血小板功能指標(biāo)比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

時(shí)間治療前治療1周后治療2周后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值例數(shù)63 63 63 63 63 63 PAgT(%)36.71±4.68 37.94±5.02 1.423 0.157 30.28±3.96a 34.92±4.35a 6.261 0.001 26.95±2.62a 31.47±3.16a 8.740 0.001 PAdT(%)43.68±5.53 44.41±6.09 0.704 0.483 35.62±3.75a 40.06±4.58a 5.954 0.001 33.96±2.83a 36.84±3.49a 5.088 0.001 P-selectin(μg/L)16.48±3.42 17.29±4.35 1.162 0.248 11.58±2.46a 14.62±3.67a 5.461 0.001 9.27±2.19a 12.39±3.04a 6.610 0.001

2.3 兩組患者治療前后的腦血流量指標(biāo)比較 兩組患者治療前的Vm、Vs、Vd水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組患者治療1周、2周后的Vm、Vs、Vd水平均較本組治療前提高，且組間比較觀察組各時(shí)間點(diǎn)的Vm、Vs、Vd水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的腦血流量指標(biāo)比較(±s，cm/s)

表4 兩組患者治療前后的腦血流量指標(biāo)比較(±s，cm/s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

時(shí)間治療前治療1周后治療2周后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值例數(shù)63 63 63 63 63 63 Vm 43.63±5.68 41.85±6.45 1.644 0.103 49.18±7.36a 44.37±6.85a 3.797 0.001 55.82±8.33a 50.59±7.74a 3.651 0.001 Vs 68.29±8.10 66.47±7.08 1.343 0.182 79.57±10.06a 72.81±8.64a 4.046 0.001 87.13±11.47a 80.64±9.95a 3.393 0.001 Vd 21.25±4.47 20.09±3.73 1.582 0.116 27.19±5.63a 23.27±4.18a 4.437 0.001 29.76±6.14a 26.08±5.45a 3.558 0.001

2.4 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 兩組患者治療前的血清SOD、ΜDA、GSH-px水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組患者治療1周、2周后的血清SOD、GSH-px水平均較本組治療前提高，且組間比較觀察組各時(shí)間點(diǎn)血清SOD、GSH-px水平明顯高于對照組，ΜDA水平均較本組治療前降低，且組間比較觀察組各時(shí)間點(diǎn)ΜDA水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較(±s)

表5 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

時(shí)間治療前治療1周后治療2周后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值例數(shù)63 63 63 63 63 63 SOD(U/mL)73.68±10.72 71.50±12.18 1.066 0.288 113.69±19.38a 94.75±14.52a 6.208 0.001 124.06±23.27a 108.72±16.49a 4.269 0.001 ΜD(mmol/L)12.07±1.92 12.49±2.03 1.193 0.235 6.84±1.19a 9.58±1.68a 10.564 0.001 5.46±0.98a 7.29±1.36a 8.665 0.001 GSH-px(μmol/L)27.59±5.86 29.16±4.94 1.626 0.107 62.70±7.25a 49.86±6.14a 10.727 0.001 74.41±8.63a 65.32±6.85a 6.548 0.001

2.5 兩組患者治療前后的NIHSS、BI評分比較 兩組患者治療前的NIHSS、BI評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組患者治療1周、2周后的NIHSS評分較本組治療前降低，且組間比較觀察組各時(shí)間點(diǎn)NIHSS評分明顯低于對照組，BI評分較本組治療前提高，且組間比較觀察組各時(shí)間點(diǎn)BI評分明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后的NIHSS、BI評分比較(±s，分)

表6 兩組患者治療前后的NIHSS、BI評分比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)63 63治療前15.87±4.26 16.59±3.83 0.998 0.320治療1周后7.64±1.28 a 10.05±2.19a 7.541 0.001治療2周后4.09±0.82a 6.14±1.06a 12.142 0.001治療前46.28±4.72 44.59±5.30 1.890 0.061治療1周后61.03±7.26a 54.92±6.31a 5.042 0.001治療2周后69.47±8.20a 63.04±7.15a 4.691 0.001 NIHSS評分 BI評分

2.6 兩組患者的不良反應(yīng)比較 治療期間兩組患者均未見出血不良反應(yīng)，頭暈頭痛、皮膚過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、AST輕度增高等其他不良反應(yīng)均較輕微，停藥后消失，不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.896，P=0.344＞0.05)，見表7。

表7 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

ACI主要是因腦部動(dòng)脈狹窄或閉塞，致使腦組織血供中斷或急劇減少，進(jìn)而引起腦組織缺血性壞死導(dǎo)致，如何早期增加腦組織血供，改善神經(jīng)功能為疾病治療關(guān)鍵[11-12]。依達(dá)拉奉可降低黃嘌呤與次黃嘌呤氧化酶活性度，抑制自由基形成，減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)；且可抑制白三烯生成，減輕炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞與腦細(xì)胞，緩解腦水腫，防止遲發(fā)性神經(jīng)元凋亡，減輕神經(jīng)功能障礙程度[13-14]。本研究中，單獨(dú)應(yīng)用依達(dá)拉奉治療后總有效率為79.37%，且臨床各指標(biāo)得以一定程度改善。劉秀穎等[15]研究也報(bào)道，應(yīng)用依達(dá)拉奉治療可顯著減輕患者神經(jīng)功能缺損程度，提升日常生活能力，支持本研究結(jié)果。

抗血小板聚集也是治療ACI的重要治療途徑，氯吡格雷、阿司匹林為經(jīng)典抗血小板聚集藥物，但起效相對較慢，且部分患者存在氯吡格雷、阿司匹林抵抗現(xiàn)象，降低臨床應(yīng)用效果[16]。替羅非班為新型抗血小板藥物，閆麗等[17]研究報(bào)道，替羅非班應(yīng)用于ACI患者可改善患者神經(jīng)功能與日常生活能力，提升療效。本研究中，經(jīng)治療，觀察組患者的總有效率為93.65%，且NIHSS評分低于對照組，Vm、Vs、Vd水平于BI評分高于對照組，與上述研究相符。表明應(yīng)用替羅非班與依達(dá)拉奉結(jié)合治療ACI可改善腦血流量，減輕神經(jīng)功能缺損程度，提高日常生活能力，增強(qiáng)療效。分析原因?yàn)?，替羅非班可與血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，阻礙血小板與纖維蛋白原交聯(lián)，阻止血小板聚集，抑制血栓生成，改善腦血流量，保護(hù)腦組織與神經(jīng)元；且研究報(bào)道，替羅非班還可刺激內(nèi)皮細(xì)胞遷移及增殖，加速損傷組織修復(fù)，減輕神經(jīng)功能缺損程度[18]。

臨床研究證實(shí)，血小板活化、黏附、聚集與ACI發(fā)病進(jìn)程中具有重要作用，活化血小板可參與腦組織缺血損傷發(fā)生、進(jìn)展與轉(zhuǎn)歸過程[19-20]。PAgT、PAdT為引起血小板聚集而產(chǎn)生血栓重要基礎(chǔ)條件，可反映血小板活化情況，且可促進(jìn)血栓-炎癥級聯(lián)反應(yīng)，加劇病情進(jìn)展；P-selectin為血小板活化后α顆粒釋放重要標(biāo)志物，與血小板活化程度密切相關(guān)[21]。本研究顯示，經(jīng)治療，觀察組患者的PAgT、PAdT、P-selectin水平低于對照組。表明應(yīng)用替羅非班與依達(dá)拉奉結(jié)合治療可阻止血小板活化，改善血小板功能。分析原因與替羅非班可有效抑制血小板聚集、阻止血栓形成，進(jìn)而增強(qiáng)抗血小板效果有關(guān)。此外，氧化應(yīng)激反應(yīng)可貫穿ACI病情發(fā)生、發(fā)展各個(gè)環(huán)節(jié)，當(dāng)腦缺血時(shí)，細(xì)胞內(nèi)自由基會(huì)異常分泌并蓄積，且清除自由基相關(guān)酶活性度下降，導(dǎo)致氧化/抗氧化失衡，加劇腦組織損傷[22]。SOD、ΜDA、GSH-px均為重要氧化應(yīng)激指標(biāo)，其中SOD為一種與細(xì)胞氧化代謝有關(guān)的蛋白質(zhì)，能清除超氧陰離子與脂質(zhì)過氧化物，表達(dá)與機(jī)體清除氧自由基能力呈正相關(guān)；ΜDA為脂質(zhì)過氧化反應(yīng)降解產(chǎn)物，表達(dá)可直接反映機(jī)體氧自由基含量與脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的程度；GSH-px為過氧化物分解酶，可反映機(jī)體抗氧化能力[23-24]。本研究顯示，經(jīng)治療，觀察組患者的血清SOD、GSH-px水平高于對照組，ΜDA水平低于對照組。提示應(yīng)用替羅非班與依達(dá)拉奉結(jié)合治療可減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。周世泰等[25]研究報(bào)道，聯(lián)合應(yīng)用替羅非班可抑制老年急性ST段抬高型心肌梗死患者氧化應(yīng)激反應(yīng)激活，支持本研究結(jié)果。但替羅非班抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)的具體機(jī)制仍有待將來進(jìn)一步探討。另由本研究可知，應(yīng)用替羅非班與依達(dá)拉奉結(jié)合治療并不會(huì)顯著增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，治療期間安全性好。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用替羅非班與依達(dá)拉奉治療ACI能改善血小板功能，增加腦血流量，緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低神經(jīng)功能缺損程度，提升日常生活能力，臨床治療效果顯著且安全性良好。