牛瑜，王述進(jìn)，郝霽萍，黎國(guó)紅，王曉葉

西安市第九醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 西安 710054

人胰高血糖素樣-1(glucagon-likepeptide1，GLP-1)是一種內(nèi)源性腸促胰素，主要由腸黏膜L型細(xì)胞分泌，可有效降低機(jī)體的血糖水平，并改善胰島細(xì)胞的生理狀態(tài)[1-2]。利拉魯肽是GLP-1類(lèi)似物，屬于GLP-1受體的激動(dòng)劑，而二肽基肽酶4(DPP4)是降解GLP-1的關(guān)鍵酶[1，3]。兩者通過(guò)不同途徑提高機(jī)體內(nèi)GLP-1的活性發(fā)揮其多樣的生理作用。日本研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者接受DPP-4抑制劑治療后血肌酐輕微升高，且血肌酐升高的患者糖化血紅蛋白小于7%的比例更高[4]。而GLP-1受體激動(dòng)劑治療后血肌酐與糖化血紅蛋白的相關(guān)性國(guó)內(nèi)未見(jiàn)報(bào)道。胱抑素C(Cys-C)相較于血肌酐更能對(duì)臨床中患者的腎功能進(jìn)行評(píng)估[5]。本研究主要通過(guò)觀察2型糖尿病患者應(yīng)用利拉魯肽前后血糖、血壓、血脂及Cys-C的變化，著重分析利拉魯肽治療前后患者胱抑素C的變化(△Cys-C)與糖化血紅蛋白變化(△HbA1c)的相關(guān)性，探討胱抑素C的變化在利拉魯肽降糖療效判斷中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2019年12月在西安市第九醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的46例T2DΜ患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合1999年WHO所制定的T2DΜ診斷標(biāo)準(zhǔn)；②使用飲食和運(yùn)動(dòng)療法及降糖藥物治療仍不達(dá)標(biāo)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能受損(ALT≥正常值上限2倍)、腎功能受損(血清肌酐男≥135μmol/L，女≥110μmol/L)；②妊娠婦女；③無(wú)糖尿病酮癥、電解質(zhì)紊亂及胰腺炎，未合并感染。所有患者均口頭知情同意參與本研究，并獲得西安市第九醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)。46例患者中男性26例，女性20例；年齡(55.50±12.94)歲；病程(10.11±3.08)年；體質(zhì)量(89.05±10.70)kg，BΜI(31.10±2.94)kg/m2；HbA1c(8.87±1.13)%。46例患者中，54%的患者使用了一種藥物，23%的患者聯(lián)合了兩種藥物，19%的患者聯(lián)合了三種以上的藥物。基線資料提示納入患者特點(diǎn)為長(zhǎng)病程且肥胖的2型糖尿病，且42%的患者多種藥物聯(lián)合血糖仍未達(dá)標(biāo)。

1.2 治療方法 所有T2DΜ患者由經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的糖尿病專(zhuān)科護(hù)士進(jìn)行健康宣教，指導(dǎo)飲食和運(yùn)動(dòng)。停用原降糖方案，口服二甲雙胍(中美上海施貴寶)0.5 g 3次/d，并聯(lián)合皮下注射利拉魯肽(諾和諾德，丹麥)，起始利拉魯肽0.6 mg皮下注射1次/d，均能耐受，1周后加至1.2 mg皮下注射1次/d，并維持該劑量固定不變至隨訪結(jié)束。治療一周后，空腹血糖(FPG)仍不能達(dá)目標(biāo)值4.4～7.0 mmol/L的患者，聯(lián)合應(yīng)用甘精胰島素(賽諾菲·安萬(wàn)特公司，法國(guó))每晚一次皮下注射。甘精胰島素起始劑量為0.1～0.2 U/kg，根據(jù)每次隨訪前連續(xù)3 d空腹末梢血糖水平調(diào)整甘精胰島素劑量，如FPG未達(dá)標(biāo)，則睡前甘精胰島素增加2 U。治療隨訪觀察12周，分別記錄治療前及治療12周后指標(biāo)變化。為了評(píng)估利拉魯肽對(duì)血壓和血脂的效果，將觀察降壓藥物及降脂藥物的使用療效，但排除在治療觀察期間調(diào)整降壓及降脂藥物的患者。

1.3 研究方法 全部患者均由西安市第九醫(yī)院內(nèi)分泌科醫(yī)生專(zhuān)人統(tǒng)一管理，采集患者的基本信息，如年齡、性別、身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、病程、血壓、用藥情況等，同時(shí)留取患者空腹靜脈血檢測(cè)治療前及治療12周后糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)低密度脂蛋白(LDL)、總膽固醇(TG)、甘油三酯(TC)、胱抑素C(Cys-C)；化學(xué)發(fā)光法測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c)。分析利拉魯肽治療前后患者△HbA1c與△Cys-C的相關(guān)性，并將患者根據(jù)Cys-C治療前后變化分Cys-C升高組及Cys-C未升高組，比較兩組HbA1c＜7%患者比例的差異。密切觀察患者治療后的不良反應(yīng)，以低血糖為主(低血糖癥定義為血糖＜3.9 mmoL/L，伴或不伴低血糖癥狀)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSSfor Windows13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；變量之間的相互關(guān)系采用Pearson相關(guān)系數(shù)進(jìn)行評(píng)估。在相關(guān)分析中，Δ表示治療過(guò)程中觀察指標(biāo)治療前后的差異。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后的糖化血紅蛋白、血壓、血脂及胱抑素C水平比較 與治療前比較，治療12周后，患者的糖化血紅蛋白、收縮壓、舒張壓、膽固醇、低密度脂蛋白水平明顯降低，但胱抑素C的水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 46例患者治療前后的糖化血紅蛋白、血壓、血脂及胱抑素C水平比較(±s)

表1 46例患者治療前后的糖化血紅蛋白、血壓、血脂及胱抑素C水平比較(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa。

時(shí)間治療前治療12周后t值P值HbA1c(%)8.87±1.13 7.72±0.96 5.103 0.007收縮壓(mmHg)128.8±14.3 122.4±13.7 2.535 0.036舒張壓(mmHg)74.7±9.8 71.3±9.6 2.147 0.046 TG(mmol/L)5.06±0.70 4.47±0.63 2.431 0.042 TC(mmol/L)2.72±1.37 1.91±0.62 4.215 0.014 LDL(mg/dL)3.91±0.71 2.50±0.63 5.340 0.003 Cys-C(mg/L)0.75±0.08 0.82±0.06 3.216 0.024

2.2 患者治療前后的△Cyc與△HbA1c的相關(guān)性 治療前及治療12周后，采用Pearson相關(guān)系數(shù)分析結(jié)果顯示，△HbA1c與△Cys-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.383，P＜0.05)。

2.3 Cyc升高與Cyc未升高組患者的臨床特征及聯(lián)合用藥比較 治療12周后，兩組患者在年齡，病程、BΜI水平及聯(lián)合用藥方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表2。但Cyc升高組患者的HbA1c＜7%達(dá)標(biāo)率為53.9%，明顯高于Cyc未升高組的41.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 Cyc升高與Cyc未升高組患者臨床特征及HbA1c達(dá)標(biāo)率比較(±s)

表2 Cyc升高與Cyc未升高組患者臨床特征及HbA1c達(dá)標(biāo)率比較(±s)

組別Cyc未升高組Cyc升高組t/χ2值P值例數(shù)15 31年齡(歲)55.27±15.13 55.12±16.7 1.741 0.096病程(年)10.48±7.18 10.19±7.52 1.848 0.079 BΜI(kg/m2)30.80±1.95 30.84±2.14 0.825 0.419△Cys-C(mg/L)-0.06±0.42 0.09±0.03 7.559＜0.01△HbA1c(mmol/L)0.5±0.8 0.8±1.2 6.780＜0.01治療后HbA1c＜7%(%)41.2 53.9 5.103＜0.01胰島素用量18.16±3.81 18.04±4.13 0.936 0.379二甲雙胍用量1.51±0.55 1.50±0.55 0.825 0.418

3 討論

利拉魯肽是人胰高血糖素樣肽-1(glucagon-likepeptide1，GLP-1)，屬于GLP-1受體的激動(dòng)劑，近年來(lái)已廣泛應(yīng)用于2型糖尿病的臨床治療中[6]。當(dāng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入胃腸道就會(huì)刺激小腸黏膜L細(xì)胞分泌GLP-1，GLP-1受體不僅在胰腺β細(xì)胞中表達(dá)，而且在大腦、腎臟、肺、垂體、心臟、胃、小腸和主要血管中也有表達(dá)[7]。這種GLP-1受體的廣泛分布表明GLP-1可能發(fā)揮多種生物作用，其中之一就是作用于腎臟的排鈉利尿作用。GUTZWILLER等[8]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給胰島素抵抗的肥胖受試者靜脈注射藥理劑量GLP-1后，近端腎小管的鈉排泄增加60%，氫排泄減少40%，證實(shí)GLP-1在腎臟Na/H交換中的調(diào)節(jié)作用。當(dāng)發(fā)生排鈉的利尿作用時(shí)，血清肌酐水平會(huì)略有增加。胱抑素C相較于血清肌酐更能夠?qū)εR床中患者的腎功能進(jìn)行評(píng)估[5]。那么使用利拉魯肽后胱抑素C是否會(huì)升高以及血糖的改善與Cys-C的變化是否具有相關(guān)性是臨床中值得探討的問(wèn)題。

本研究對(duì)納入的46例T2DΜ患者進(jìn)行了為期12周的臨床實(shí)驗(yàn)觀察，其中有23例患者糖化血紅蛋白最終達(dá)到＜7%，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明應(yīng)用利拉魯肽對(duì)血糖有良好的控制作用，這與以往的研究一致[9-10]。一項(xiàng)來(lái)自日本的研究發(fā)現(xiàn)T2DΜ患者使用阿格列汀治療28周后，血肌酐升高組的糖化血紅蛋白＜7%比例更高[4]。而本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)利拉魯肽治療12周后46例入組的T2DΜ患者中有31例受試患者的胱抑素C也明顯增高，但均未超過(guò)正常上限，并且治療前后糖化血紅蛋的變化(△HbA1c)與胱抑素C的變化(△Cyc)呈顯著負(fù)相關(guān)。同樣將受試患者分為胱抑素C未升高組及胱抑素C升高組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)，31名胱抑素C升高組患者治療12周后的糖化血紅蛋白＜7%的達(dá)標(biāo)率更高。以上研究結(jié)果表明，利拉魯肽與阿格列汀通過(guò)不同途徑增強(qiáng)了GLP-1的生物作用，而血肌酐或Cys-C的動(dòng)態(tài)變化可能反映了GLP-1的活性。分析原因可能與GLP-1同時(shí)作用于胰腺與腎臟，從而改善血糖的同時(shí)增強(qiáng)了尿鈉的排泄作用有關(guān)[7]。利拉魯肽作為GLP-1受體的激動(dòng)劑，利用Cys-C的動(dòng)態(tài)變化判斷其降糖療效可能有一定的臨床指導(dǎo)意義。

本研究還觀察了46例2型糖尿病患者治療前后血脂、血壓等指標(biāo)的變化，結(jié)果顯示：治療后血脂(TG、TC、LDL-C)及血壓(SBP、DBP)明顯改善，這與陳涯等人的的研究一致[11]。多重作用機(jī)制可能參與了利拉魯肽降低血脂。包括：抑制了甘油三酯從腸道的吸收；增強(qiáng)飽腹感、減緩胃排空，抑制胃酸的分泌，從而抑制脂肪的吸收[12-13]；但其降低血壓的機(jī)制尚未完全明確，有研究表明，GLP-1受體的激活直接抑制鈉離子交換3型轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而增加鈉鹽的排泄[7]。從而推測(cè)利拉魯肽的降壓作用可能也與排鈉的利尿作用有關(guān)。因本研究是一項(xiàng)觀察性的研究，未設(shè)對(duì)照組，所以研究結(jié)果有一定局限性，并未對(duì)血脂、血壓與Cys-C的相關(guān)性做進(jìn)一步探討。因此，今后有必要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)利拉魯肽治療觀察時(shí)間，以進(jìn)一步研究血脂、血壓與Cys-C的相關(guān)性。

綜上所述，利拉魯肽通過(guò)與分布于全身各臟器的GLP-1受體結(jié)合，發(fā)揮降糖、降脂、降壓的作用，顯示了GLP-1治療T2DΜ的多效性，并且研究結(jié)果初步表明臨床中使用利拉魯肽時(shí)可以通過(guò)Cys-C的動(dòng)態(tài)變化判斷改善血糖的效果。