陳清鳳，蔡鋒銘，余洽超，周逢洽

開平市中心醫(yī)院兒科，廣東 開平 529300

呼吸道合胞病毒感染肺炎是以呼吸系統(tǒng)病變?yōu)樘卣鞯囊环N疾病，臨床表現(xiàn)為低熱、流涕、食欲減退等癥狀，肺部可有彌漫性細(xì)啰音和哮鳴音，若未及時(shí)得到有效治療可發(fā)展為心力衰竭。目前臨床對(duì)于該病的發(fā)病機(jī)制還尚不明確，臨床上以對(duì)癥治療為主，以達(dá)到改善患兒的臨床癥狀和體征、提高生活質(zhì)量的目的[1]。重組人干擾素α-1b是我國(guó)自主研制的新型基因工程類藥物，適用于治療病毒性疾病，可調(diào)節(jié)免疫功能，具有較強(qiáng)的抗病毒抗腫瘤功效[2-3]。熱毒寧屬于中藥制劑，具有清熱、疏風(fēng)、解毒作用，用于病毒感染的輔助治療[4]。本研究旨在探討重組人干擾素α-1b聯(lián)合熱毒寧治療呼吸道合胞病毒感染肺炎患兒的療效及其作用機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年3月至2019年2月在開平市中心醫(yī)院接受治療的98例呼吸道合胞病毒感染肺炎患兒進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《褚福堂實(shí)用兒科學(xué)第八版》小兒呼吸道合胞病毒感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②出現(xiàn)典型肺炎表現(xiàn)者；③抗原體檢測(cè)呈陽(yáng)性者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有白三烯拮抗劑治療史者；②合并其余重大軀體功能障礙、惡性腫瘤者；③既往患有喘息疾病者；④因其他因素誘發(fā)的毛細(xì)支氣管炎者；⑤合并其他呼吸系統(tǒng)疾病者。按照隨機(jī)數(shù)表法將患兒分為觀察組和對(duì)照組，每組49例。觀察組患兒中男性29例，女性20例；年齡2～7歲，平均(3.90±0.96)歲。對(duì)照組患兒中男性30例，女性17例；年齡3～7歲，平均(3.18±0.89)歲。兩組患兒的性別和年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬知情并簽署同意書。

1.2 治療方法 兩組患兒均給予平喘、抗病毒及吸痰等常規(guī)對(duì)癥治療。對(duì)照組患兒在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，采用重組人干擾素α-1b(生產(chǎn)廠家：深圳科興藥業(yè)有限公司)治療，每次2μg/kg，溶于3 mL 0.9%氯化鈉溶液后采用魚躍霧化器吸入治療，每次維持治療時(shí)間25 min，每天治療1次，治療時(shí)間為1周。觀察組患兒在常規(guī)治療和對(duì)照組的基礎(chǔ)上，采用聯(lián)合熱毒寧注射液(生產(chǎn)廠家：江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司)治療，每次0.5 mL/kg·d，溶于250 mL葡萄糖注射液中進(jìn)行靜脈滴注治療，每次滴注時(shí)間不超過(guò)1.5 h，治療療程為1周。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法 (1)兩組患兒的治療效果；(2)兩組患兒的住院指標(biāo)：包括住院時(shí)間和住院費(fèi)用；(3)兩組患兒的癥狀體征消失時(shí)間：主要包括呼吸困難、咳嗽、喘鳴音消失時(shí)間；(4)兩組患兒治療前后的血清降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平：分別于治療前后抽取兩組患兒肘關(guān)節(jié)靜脈血，離心取上層血清后等待檢測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清PCT、CRP水平；(5)兩組患兒治療前后的炎癥因子水平：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)炎癥因子白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、核因子κB(NF-κB)水平；(6)兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[6]顯效：患兒各項(xiàng)臨床癥狀及體征消失，體溫恢復(fù)正常水平，肺濕啰音完全消失，胸部X線片顯示陰影完全消失；有效：患兒各項(xiàng)臨床癥狀及體征明顯改善，體溫有所緩解，肺濕啰音有所改善，胸部X線片顯示陰影部分消失；無(wú)效：以上指標(biāo)無(wú)變化或加重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的治療效果比較 觀察組患兒的治療總有效率為93.88%，明顯高于對(duì)照組的79.59%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.346，P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患兒的治療效果比較(例)

2.2 兩組患兒的住院指標(biāo)比較 觀察組患兒的住院時(shí)間明顯短于對(duì)照組，住院費(fèi)用明顯少于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患兒的住院指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患兒的住院指標(biāo)比較(±s)

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)49 49住院時(shí)間(d)7.92±0.58 10.82±2.17 9.038＜0.05住院費(fèi)用(元)2 136.73±128.09 2 901.86±169.65 25.195＜0.05

2.3 兩組患兒的癥狀體征消失時(shí)間比較 觀察組患兒的呼吸困難、咳嗽、喘鳴音消失時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患兒的癥狀體征消失時(shí)間比較(±s，d)

表3 兩組患兒的癥狀體征消失時(shí)間比較(±s，d)

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)49 49呼吸困難1.59±0.32 3.68±0.75 17.942＜0.05咳嗽3.90±0.87 6.58±1.23 12.452＜0.05喘鳴音3.21±0.86 5.79±2.06 8.090＜0.05

2.4 兩組患兒治療前后的血清PCT、CRP水平比較 兩組患兒治療前的血清PCT、CRP水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后兩組患兒的血清PCT、CRP水平均明顯降低，且觀察組降低更明顯，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患兒治療前后的血清PCT、CRP水平比較(±s)

表4 兩組患兒治療前后的血清PCT、CRP水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)49 49治療前0.89±0.12 0.92±0.15 1.093 0.277治療后0.11±0.03a 0.23±0.06a 12.522＜0.05治療前17.29±1.06 17.57±1.09 1.289 0.200治療后3.79±0.38 4.89±0.56 11.378＜0.05 PCT(ng/mL) CRP(mg/L)aa

2.5 兩組患兒治療前后的炎癥因子水平比較 兩組患兒治療前的血清IL-1、IL-6、TNF-α、NF-κB水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后兩組患兒IL-1、IL-6、TNF-α、NF-κB水平明顯降低，且觀察組患兒降低更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患兒治療前后的炎癥因子水平比較(±s)

表5 兩組患兒治療前后的炎癥因子水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)49 49治療前141.97±5.96 142.84±6.02 0.719 0.474治療后87.12±3.72a 109.76±5.21a 24.756＜0.05治療前249.06±5.32 249.75±5.61 0.625 0.534治療后97.02±3.05a 109.86±6.23a 12.957＜0.05 IL-1(pg/mL) IL-6(pg/mL)治療前146.07±8.79 145.03±9.21 0.572 0.569治療后86.52±3.27a 98.79±5.36a 13.680＜0.05治療前7.80±2.11 7.76±2.15 0.093 0.926治療后5.07±1.32a 6.89±1.86a 5.586＜0.05 TNF-α(ng/mL) NF-κB(ng/mL)

2.6 兩組患兒的不良反應(yīng)比較 兩組患兒的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表6。

表6 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比結(jié)果(例)

3 討論

呼吸道合胞病毒感染肺炎由呼吸道合胞病毒引起，起病急、合并癥多且病情變化快，可引發(fā)其他并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患兒的生命健康?？共《臼桥R床治療呼吸道合胞病毒感染的主要手段，以往臨床上多采用利巴韋林，雖在抗病毒治療上具有一定的療效，但無(wú)法達(dá)到滿意的治療效果，且相關(guān)研究表明，該藥物可能會(huì)給患兒肝功能帶來(lái)不良的影響，因此臨床應(yīng)用受限[7]。隨著臨床對(duì)呼吸道合胞病毒感染疾病的不斷深入研究發(fā)現(xiàn)，霧化重組人干擾素α-1b具有靶向性強(qiáng)、操作簡(jiǎn)單、療效高且安全性好等優(yōu)點(diǎn)，經(jīng)支氣管、細(xì)支氣管到達(dá)肺部，可直接作用于呼吸道黏膜，藥效更持久[8]。以往研究認(rèn)為，該藥物可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白和激活免疫細(xì)胞，前者可抑制感染細(xì)胞內(nèi)病毒復(fù)制，保護(hù)正常細(xì)胞不受病毒的侵入；后者可增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫，發(fā)揮清除病毒的功效[9]。由于兒童免疫功能還未發(fā)育完全，特異性體液免疫和細(xì)胞免疫水平及IFN相對(duì)較低，若機(jī)體內(nèi)源性IFN缺乏或生成不足，可導(dǎo)致機(jī)體抗病毒能力下降，容易引發(fā)病毒感染。且相關(guān)研究認(rèn)為，有些病毒產(chǎn)生后會(huì)形成一些特定的蛋白，能夠逃避或抑制免疫系統(tǒng)，還可抑制內(nèi)源性IFN產(chǎn)生，無(wú)法使機(jī)體形成有效的抗病毒狀態(tài)[10]。重組人干擾素α-1b具有提高機(jī)體IFN水平、增強(qiáng)機(jī)體組織細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白及清除病毒的能力，減少組織病理?yè)p傷，還可調(diào)節(jié)免疫功能失衡狀態(tài)[11]。本研究顯示，兩組患兒采用霧化重組人干擾素α-1b治療后患兒的呼吸困難、咳嗽、喘鳴音等臨床癥狀及體征均較治療前有所改善。說(shuō)明了重組人干擾素α-1b治療呼吸道合胞病毒感染疾病具有一定的效果。隨著研究的進(jìn)展逐漸發(fā)現(xiàn)大多數(shù)病毒耐藥性會(huì)逐漸增強(qiáng)，易對(duì)治療期間產(chǎn)生不良反應(yīng)，對(duì)治療療效造成影響。近年來(lái)，中西醫(yī)結(jié)合治療是研究熱點(diǎn)，本研究以此為創(chuàng)新點(diǎn)，將中西醫(yī)結(jié)合治療呼吸道合胞病毒感染，觀察治療效果[12]。

中醫(yī)認(rèn)為，呼吸道合胞病毒感染屬于“溫病、哮喘、肺熱病”等范疇，早在古代中已有相關(guān)的描述記錄該疾病[13]。歷代醫(yī)學(xué)家認(rèn)為病機(jī)多由內(nèi)因、外因相兼為病，外因?yàn)橹鳎螝馐腔静C(jī)。肺氣郁閉是病機(jī)關(guān)鍵，病理產(chǎn)物為痰熱?；純汉粑篮习《靖腥竞?，氣道上皮細(xì)胞遭到破壞，使得氣道對(duì)變應(yīng)原的防御能力減弱，增加了氣道的致敏性，從而間接的促進(jìn)了氣道變應(yīng)性炎癥發(fā)生。風(fēng)寒風(fēng)熱由口鼻或皮毛而入，內(nèi)犯于肺，肺失宣降，邪在肺衛(wèi)不解，痰熱互結(jié)，出現(xiàn)痰熱、毒熱閉肺征象。熱毒寧中的梔子為佐藥，具有清熱瀉火、涼血解毒的功效，可強(qiáng)化金銀花的解毒功效；青蒿能夠清透虛熱、涼血除蒸；金銀花可清熱解毒、疏散風(fēng)熱，可進(jìn)一步促進(jìn)青蒿突出功效[14]。諸藥合用可發(fā)揮抗菌抗炎、抗病毒及提高免疫力的功效，經(jīng)靜脈滴注后可使藥物在人體內(nèi)達(dá)到最高血藥濃度，可快速改善患兒臨床癥狀及體征，提高治療療效[10]。本研究顯示，采用聯(lián)合熱毒寧治療的患兒呼吸困難、咳嗽、喘鳴音消失時(shí)間及治療療效均顯著優(yōu)于采用單獨(dú)重組人干擾素α-1b治療的患兒。說(shuō)明了中西醫(yī)結(jié)合治療可相互協(xié)作，提高治療療效。本研究顯示，采用聯(lián)合熱毒寧治療的患兒住院時(shí)間、住院花銷均顯著低于采用單獨(dú)重組人干擾素α-1b治療的患兒。說(shuō)明了中西醫(yī)結(jié)合治療可縮短治療時(shí)間、提高治療效率、減輕患兒的疼痛、提高生活質(zhì)量。且本研究通過(guò)對(duì)兩組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況觀察發(fā)現(xiàn)，兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明了熱毒寧不會(huì)增加不良反應(yīng)產(chǎn)生，安全可靠。

有研究指出，病毒滴度與炎癥強(qiáng)度呈正相關(guān)。在韓晶等[15]的研究中表明，熱毒寧可有效降低炎性因子表達(dá)。本研究顯示，采用聯(lián)合熱毒寧治療的患兒炎性因子IL-1、IL-6、TNF-α、NF-κB水平均顯著低于采用單獨(dú)重組人干擾素α-1b治療的患兒。血清PCT、CRP作為診斷細(xì)菌性感染的一種重要指標(biāo)，水平表達(dá)與機(jī)體感染程度呈正相關(guān)。本研究還顯示，采用聯(lián)合熱毒寧治療的患兒血清PCT、CRP水平均顯著低于采用單獨(dú)重組人干擾素α-1b治療的患兒，說(shuō)明兩者聯(lián)合治療可更進(jìn)一步降低患兒肺部炎性因子及血清PCT、CRP水平。

綜上所述，重組人干擾素α-1b聯(lián)合熱毒寧治療呼吸道合胞病毒感染肺炎患兒的療效顯著，可有效緩解患兒的臨床癥狀，降低炎性因子表達(dá)，減少不良反應(yīng)發(fā)生，安全有效。