鞠儒錦，徐鶯韜，郭敏，左萬里

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué) 湖南長沙 410208 2 廣東省江門市五邑中醫(yī)院 廣東江門 529000

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種慢性、進(jìn)行性、纖維化性間質(zhì)性肺炎，組織學(xué)或胸部HRCT特征性表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP），病因不清，其發(fā)病率呈上升趨勢，好發(fā)于老年人。其臨床表現(xiàn)為活動(dòng)性呼吸困難，漸進(jìn)性加重，常伴有干咳[1]。中醫(yī)學(xué)將特發(fā)性肺纖維化基本病機(jī)歸納為痰瘀絡(luò)阻、肺腎兩虛，其中痰濁和瘀血互結(jié)久耗臟腑精氣，肺臟虛損日久及腎。本病痰淤為標(biāo)，肺腎為本，虛實(shí)夾雜為其特征[2]。目前治療IPF的常用藥物吡非尼酮[3]和尼達(dá)尼布[4-6]能延緩肺功能下降和疾病進(jìn)展，且不良反應(yīng)有光過敏、食欲不振、惡心、肝酶增高、腹瀉、體重下降等。近年來隨著中醫(yī)藥對(duì)肺纖維化的治療措施不斷深入，且使用血府逐瘀湯方治療肺纖維化的臨床研究越來越多，但其能否提高患者肺功能，減緩疾病進(jìn)展尚不明確。筆者收集血府逐瘀湯治療肺纖維化的RCT（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）研究，并對(duì)其進(jìn)行了系統(tǒng)的評(píng)價(jià)，深入探討了血府逐瘀湯治療肺纖維化的有效性和安全性。

資料與方法

1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、CBM、知網(wǎng)、萬方、維普，以“血府逐瘀湯”“肺纖維化”“特發(fā)性肺纖維化”“血府逐瘀”“肺間質(zhì)纖維化”“彌漫性肺間質(zhì)纖維化”等為中文關(guān)鍵詞，“Pulmonary Fibrosis”“Fibrosis，Pulmonary”“Pulmonary Fibroses”“Fibroses，Pulmonary”“Alveolitis，F(xiàn)ibrosing”“Alveolitides，F(xiàn)ibrosing”“Fibrosing Alveolitides”“Fibrosing Alveolitis”“Fibrosing Alveolitides”“Fibrosing Alveolitis”“Idiopathic Diffuse Interstitial Pulmonary Fibrosis”“Xue-Fu-Zhu-Yu decoction”“XFZY decoction”“Xuefu Zhuyu”等為英文關(guān)鍵詞，檢索時(shí)間為各資料庫建庫至2020年5月。

2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型:RCT（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）；②研究對(duì)象:受試者年齡大于18歲；臨床診斷符合IPF（特發(fā)性肺纖維化）診斷標(biāo)準(zhǔn)；③干預(yù)措施；觀察組采用血府逐瘀湯治療或聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療；對(duì)照組為空白對(duì)照或西醫(yī)常規(guī)治療；④結(jié)局指標(biāo):臨床有效率、肺功能[用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼氣量（FEV1）]、腫瘤壞死因子α（TNF-α）。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)的文獻(xiàn)②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)③綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、meta分析④理論研究⑤結(jié)局指標(biāo)不符

3 文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

3.1 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由兩名研究者對(duì)所收集到的文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選及資料提取，先通過閱讀文獻(xiàn)資料的題目和摘要來排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，剩下的文獻(xiàn)全文下載通篇閱讀以設(shè)定的納入標(biāo)準(zhǔn)選擇需要納入的文獻(xiàn)。最后將兩人的納入結(jié)果和提取資料進(jìn)行交叉核對(duì)，如若遇到分歧，與第三位研究者進(jìn)行討論直到意見一致。

3.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩名研究者通過Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具以及改良版Jadad評(píng)分量表，對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容包括:隨機(jī)分配產(chǎn)生方法，分配方案是否隱藏，是否對(duì)受試者、實(shí)驗(yàn)者和結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整，是否存在選擇性報(bào)告，有無其他偏倚來源這7個(gè)方面結(jié)果納入文獻(xiàn)的情況給出低，高風(fēng)險(xiǎn)以及未知風(fēng)險(xiǎn)三種評(píng)價(jià)。改良的Jadad評(píng)分量表評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容包括:隨機(jī)方法、隨機(jī)隱藏、盲法使用、失訪和退出4個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用0～7分計(jì)分方法，1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。最后將兩名研究者的評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧交由第三位研究者進(jìn)行協(xié)助判斷。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用ReMan5.3系統(tǒng)對(duì)數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，若I2＞50%且P＜0.1，則數(shù)據(jù)間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之則選用固定效應(yīng)模型；若數(shù)據(jù)類型為二分類數(shù)據(jù)則選擇比值（RR）作為療效分析統(tǒng)計(jì)。若為連續(xù)變量數(shù)據(jù)則采用加權(quán)平均差（WMD）作為結(jié)果分析，均采用95%的置信區(qū)間以 以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并最終以森林圖展示統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。

結(jié)果

1 文獻(xiàn)檢索

檢索出相關(guān)文獻(xiàn)53篇，經(jīng)過篩選之后納入5篇[7-11]，見圖1。

2 基本特征

共納入的5篇文獻(xiàn)，發(fā)表時(shí)間跨度為2009年-2020年，總樣本數(shù)為540人，實(shí)驗(yàn)組272人，對(duì)照組268人。年齡為40.12～73歲，均符合IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)，干預(yù)措施中有單用血府逐瘀湯治療或聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，結(jié)局指標(biāo)以臨床有效率為主，同時(shí)存在報(bào)道肺功能、血?dú)夥治?、不良反?yīng)、中醫(yī)癥候積分、血清炎性因子、免疫球蛋白指標(biāo)。

3 文獻(xiàn)質(zhì)量

納入的5篇文獻(xiàn)均為RCT文獻(xiàn)，其中2篇[7，10]具體描述了隨機(jī)方法，其中3篇[8-9，11]只提到了隨機(jī)分配；其中4篇[7-10]分配方案不隱蔽，其中1篇[11]分配方案隱蔽；均未使用盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)均完整報(bào)告且無失訪情況；未見選擇性報(bào)告結(jié)果的情況；均無其他偏倚來源。見下圖:

納入文獻(xiàn)中改良版Jadad量表評(píng)分情況:唐文君 2019及王敏2019兩篇文獻(xiàn)得分均為3分，吳瓊 2017、袁杰 2020及郭玉琴 2019這三篇得分為4分，具體評(píng)分詳情見表1。

表1 實(shí)驗(yàn)方法質(zhì)量評(píng)價(jià)

4 Meta分析

4.1 臨床有效率 5篇文獻(xiàn)均報(bào)道了臨床有效率，分析提示6篇研究中無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.92，I2=0%），遂采用固定效應(yīng)模型；RR=1.28，95%Cl（1.15，1.43），P＜0.00001，結(jié)果提示實(shí)驗(yàn)組療效顯著優(yōu)于對(duì)照組。

4.2 肺功能FVC 5篇文獻(xiàn)中有4篇[7-9，11]文獻(xiàn)提供了肺功能FVC的水平，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)該4項(xiàng)研究中統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大（P=0.02，I2=1.59），遂采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。最后結(jié)果顯示SMD=1.16，95%Cl（0.72，1.59），P＜0.00001，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示實(shí)驗(yàn)組肺功能FVC的提高優(yōu)于對(duì)照組。

4.3 肺功能FEV1 5篇文獻(xiàn)中有3篇[7，8，11]文獻(xiàn)提供了肺功能FEV1的水平，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)該3項(xiàng)研究中統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大（P＜0.0001，I2=94%），遂采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，最后結(jié)果顯示SMD=1.81，95%Cl（0.61，3.02），P＜0.00001，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示實(shí)驗(yàn)組肺功能FEV1的提高明顯優(yōu)于對(duì)照組。

4.4 腫瘤壞死因子α（TNF-α） 5篇文獻(xiàn)中有2篇[7，8]文獻(xiàn)提供了腫瘤壞死因子α的水平，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)該2項(xiàng)研究中統(tǒng)計(jì)學(xué)存在異質(zhì)性（P=0.15，I2=51%），遂采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，最后 結(jié) 果 顯 示MD=-3.82，95%Cl（-4.68，-2.96），P＜0.0001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示實(shí)驗(yàn)組腫瘤壞死因子α的降低明顯優(yōu)于對(duì)照組。

5 不良反應(yīng)

納入的5篇文獻(xiàn)中，有3篇[7-9]文獻(xiàn)均報(bào)告觀察組未見不良反應(yīng)的增加。

討論

特發(fā)性肺纖維化（IPF）的年發(fā)病率為（6.8～16.3）/10萬人，病人從臨床確診到呼吸衰竭死亡的中位數(shù)生存期是3～5年，該病預(yù)后較差，死亡率較高[12]。對(duì)于IPF而言，目前還沒有藥物可以逆轉(zhuǎn)或者停止其肺纖維化的進(jìn)展。因?yàn)槊庖咭种苿┑闹T多副作用，近年來IPF的治療由抗炎治療慢慢轉(zhuǎn)向了抗纖維化治療，而現(xiàn)有的兩種常用治療藥物吡非尼酮和尼達(dá)尼布均只能延緩肺纖維化的進(jìn)展[13]。IPF患者以慢性干咳，呼吸困難為主要癥狀，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為IPF患者病之本在肺腎二臟的虛損，病之標(biāo)在痰、瘀血等病理性產(chǎn)物，血府逐瘀湯中桃仁、紅花、當(dāng)歸、川芎、赤芍活血化瘀；當(dāng)歸配合生地養(yǎng)血活血；柴胡、枳實(shí)調(diào)暢氣機(jī)；牛膝破血引血下行；桔梗開宣肺氣，引諸藥上行；甘草調(diào)和諸藥。全方攻補(bǔ)兼施、標(biāo)本同治，符合中醫(yī)對(duì)IPF的認(rèn)識(shí)，所以可以使用血府逐瘀湯臨床干預(yù)IPF患者。

本次研究共納入5篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示:血府逐瘀湯實(shí)驗(yàn)組組與對(duì)照組相比，可以提高患者臨床有效率、肺功能FVC、FEV1和降低腫瘤壞死因子α，且差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且5篇文獻(xiàn)中有3篇描述了實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比，未見不良反應(yīng)的增加?？纱舜蜯eta分析仍然存在一定的局限性:①納入的文獻(xiàn)數(shù)量不多②納入的文獻(xiàn)質(zhì)量仍有待提高③納入文獻(xiàn)的次要結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性較大，對(duì)本次Meta分析有一定的影響④納入的文獻(xiàn)中均未對(duì)患者的病死率和生存率進(jìn)行報(bào)道。因此通過以上的分析還不能得出肯定的臨床結(jié)論，仍需要更多的以血府逐瘀湯為主要干預(yù)措施的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)和多中心、大樣本的協(xié)作性研究來進(jìn)一步完善本次研究結(jié)果，從而指導(dǎo)臨床。