張萬蘭，趙立志

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川瀘州 646000）

心力衰竭（heart failure，HF）是由于心臟結(jié)構(gòu)或者功能異常導(dǎo)致心室充盈或者射血能力受損的臨床綜合癥，臨床主要特征為體循環(huán)及肺循環(huán)淤血，組織、器官血液灌注不足［1］。HF 是多種心血管疾病終末階段，發(fā)病率高，具有很高的病死率，目前全世界有2 300 萬人受其影響，并且隨著年齡的增長(zhǎng)，其患病人數(shù)仍會(huì)進(jìn)一步升高［2-3］。根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），HF 分為射血分?jǐn)?shù)降低的心衰、射血分?jǐn)?shù)保留的心衰和射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰。射血分?jǐn)?shù)保留性心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFp EF）是指射血分?jǐn)?shù)正?；蚪咏＃↙VEF ≥50%）但有癥狀或體征的臨床表現(xiàn)的心力衰竭，通常稱為舒張性心力衰竭［4］。心衰患者再住院率與病死率居高不下，而HFpEF約占心力衰竭總數(shù)50%，其發(fā)病率及致死率逐年上升。已有大量研究證實(shí)低血清白蛋白與心力衰竭患者遠(yuǎn)期不良預(yù)后密切相關(guān)［5-8］，但尚未見血清白蛋白與HFpEF患者遠(yuǎn)期預(yù)后的研究報(bào)道，血清白蛋白降低是否對(duì)HFpEF 患者遠(yuǎn)期預(yù)后產(chǎn)生不良影響尚不明確。因此，本研究的旨在探討血清白蛋白與HFpEF患者遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系。

1 研究材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究納入2014年1月至2016年2月在西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科住院的射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者186 例。其中男99 例（53.33%），女87例（46.67%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》中射血分?jǐn)?shù)保留性心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，①具有心衰的臨床表現(xiàn);②左心室射血分?jǐn)?shù)≥50%;③左心室無擴(kuò)大；④N端腦鈉肽前體升高（NT-ProB?NP ≥125 pmol/L）并且符合一條：左心室肥厚和（或）左心房擴(kuò)大；心臟舒張功能異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者有嚴(yán)重腎功能不全、肝功能受損；②孕婦或正在哺乳期的婦女，易過敏體質(zhì)；③有嚴(yán)重內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、造血系統(tǒng)疾病患者；④神志及精神異?；颊?；⑤存在心源性休克、嚴(yán)重的瓣膜疾病、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤。

1.2 方法

從醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)中采集符合入選標(biāo)準(zhǔn)患者的以下臨床資料：人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息，既往病史，入院時(shí)用藥情況，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（血紅蛋白，鈉，尿素氮，總膽固醇，NT-proBNP 和白蛋白），心臟超聲檢查，心率，血壓，吸煙史，NYHA 心功能分級(jí)等，其中實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均為入院當(dāng)日或次日清晨空腹外周靜脈血檢測(cè)的結(jié)果，心臟超聲數(shù)據(jù)來自入院首次超聲心動(dòng)圖。根據(jù)患者入院血清白蛋白水平分為兩組:白蛋白正常組（血清白蛋白≥30 g/L）和低白蛋白組（血清白蛋白＜30 g/L）。從患者出院之日起對(duì)其進(jìn)行隨訪，隨訪方式為電話、門診或住院隨訪，隨訪終點(diǎn)時(shí)間為2019年2月，隨訪時(shí)間為0.25～5.08年，中位隨訪時(shí)間為1.5 年。主要終點(diǎn)事件為：隨訪期間死亡事件。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩個(gè)樣本均數(shù)比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M（Q25，Q75）]表示組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素、多因素Cox 生存回歸分析法評(píng)估血清白蛋白對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留性心衰患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。Ka?plan-Meier 生存分析評(píng)價(jià)血清白蛋白與射血分?jǐn)?shù)保留心衰死亡率的關(guān)系，Log-rank 檢驗(yàn)評(píng)估生存曲線之間的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HFpEF患者死亡率影響因素的Cox回歸分析

通過對(duì)死亡率影響因素的單因素回歸分析，單因素Cox回歸分析顯示，年齡、血紅蛋白、肌酐、尿素氮、NT-ProBNP、血清白蛋白均為HFpEF 患者隨訪期間不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表1。對(duì)HF?pEF 患者死亡率影響因素的多因素Cox 回歸分析顯示，在校正年齡、尿素氮影響因素后，肌酐、NT-ProB?NP、血清白蛋白為HFpEF患者遠(yuǎn)期死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

表1 HFpEF患者死亡率影響因素的單因素Cox回歸分析

表2 HFpEF患者死亡率影響因素的多因素Cox回歸分析

2.2 兩組患者死亡率的KaPlan-Meier生存分析

Log-rank 檢驗(yàn)顯示，低血清白蛋白組患者生存率顯著低于血清白蛋白正常組（P＜0.05）；兩組患者全因死亡生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（79.1% vs 52.9%，P＜0.001），見圖1。隨訪中位時(shí)間為：1.5 年，低血清蛋白組的生存率為64.71%（34例），正常血清白蛋白組的中位生存率為94.78%（115 例）。P＜0.05，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 兩組患者全因死亡的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

心力衰竭是心臟疾病患者住院和死亡的主要原因，是心臟疾病進(jìn)展至終末階段的綜合表現(xiàn)，心力衰竭患者生活質(zhì)量明顯下降，5 年生存率約50%[10]。HFpEF 具有心力衰竭的癥狀和（或）體征而射血分?jǐn)?shù)無下降，常規(guī)治療難以達(dá)到滿意效果，流行病學(xué)調(diào)查顯示HFpEF占HF的50%左右[11]，5年全因死亡率達(dá)35.9%[12]。HFpEF是現(xiàn)在國(guó)際社會(huì)面臨的一個(gè)主要的公共衛(wèi)生問題，正在日益普遍，具有高發(fā)病率和高病死率，因此尋找有效的治療方法也被認(rèn)為是當(dāng)今心血管醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)最大的未被滿足的需求［13］。白蛋白是一種肝臟合成蛋白，低白蛋白血癥在HF患者中很常見[14]，與心力衰竭中存在的許多有害的生物學(xué)過程相關(guān)，在HF 中，低白蛋白血癥可能是合并癥負(fù)擔(dān)、炎癥狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)不良和惡病質(zhì)的標(biāo)志[15]。低白蛋白血癥可加重肺充血[16]，心肌水腫和隨后的心肌功能障礙惡化[17]，利尿障礙和體液潴留[18-19]以及抗氧化功能和抗炎特性降低[20]。既往已有研究證實(shí)低血清白蛋白可以增加心力衰竭患者院內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)，證明血清白蛋白濃度與心力衰竭的預(yù)后有關(guān)，血清白蛋白低的患者預(yù)后差，長(zhǎng)期死亡率高[21]。但關(guān)于特別針對(duì)血清白蛋白對(duì)HFpEF 此類患者的的預(yù)后資料相關(guān)研究很少。

Lam 等[22]闡述了HFpEF 的發(fā)病機(jī)制，包括三種血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制、分子機(jī)制等，在全身炎癥狀態(tài)下，由心源性慢性肝淤血引起的內(nèi)源性肝損傷更容易導(dǎo)致低白蛋白血癥[23]。另一方面，白蛋白在許多生理病理過程中具有重要作用，包括維持膠體滲透壓和微血管完整性，配體結(jié)合和物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，抗氧化劑和抗血栓形成功能以及酶活性[24]。低血清白蛋白HFpEF 患者由于降低的血管內(nèi)膠體滲透壓[23]，升高的氧化應(yīng)激[25-27]，炎癥[27]和易感染性，會(huì)促進(jìn)并加劇充血，從而加劇心衰的癥狀。因此，低血清白蛋白是HFp EF 患者眾多有害因素的總和，有望在HFpEF中提供重要的預(yù)后信息。

本研究結(jié)果顯示，與血清白蛋白正常組相比，低血清白蛋白組血紅蛋白、總膽固醇、尿素氮更低，NT-ProBNP、肌酐更高。血清白蛋白作為影響HFpEF患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與HFpEF患者病死率升高密切相關(guān)。分析其原因可能是低血清白蛋白HFpEF 患者疾病發(fā)生發(fā)展過程中血漿膠體滲透壓降低、更加嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)等，加劇了此類患者肝腎功能的損傷及肺循環(huán)和（或）體循環(huán)瘀血。另一方面，白蛋白也廣泛參與到人體抗氧化、損傷修復(fù)等過程中［29-30］，當(dāng)HFpEF患者罹患低血清白蛋白時(shí)，這些保護(hù)作用也會(huì)大大減弱，出現(xiàn)合并癥的危險(xiǎn)性增大，從而增加低血清白蛋白HFpEF患者的病死率［31］。

綜上，血清白蛋白與HFpEF患者遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān)，因此，在臨床治療射血分?jǐn)?shù)保留性心衰患者時(shí)，在治療心力衰竭的同時(shí)，應(yīng)注意糾正低蛋白血癥，通過糾正低蛋白血癥改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。但是本研究有一定局限性，首先，樣本量較少，可能存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)，后期需要擴(kuò)大樣本量，增加研究可信度。其次，它們并不適用于所有的HFpEF 患者，它缺少體重，身高和體重指數(shù)等相關(guān)人體測(cè)量數(shù)據(jù)，營(yíng)養(yǎng)狀況以及有關(guān)使用額外的HFpEF 治療的信息等。因此，后期還應(yīng)擴(kuò)大樣本量，開展前瞻性實(shí)驗(yàn)研究。

4 結(jié)論

血清白蛋白與HFpEF 患者遠(yuǎn)期預(yù)后具有相關(guān)性，低血清白蛋白組HFpEF 患者遠(yuǎn)期預(yù)后差，長(zhǎng)期生存率低于血清白蛋白正常組HFpEF患者，低血清白蛋白是射血分?jǐn)?shù)保留性心衰患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。