馮彥華，張 放，邵智利，李京宴，郝建宗，甄 磊，崔硬鐵，何明哲，田苡仁，商 浩，王 康，謝東曉，趙璽段，陳秋敬

兒童軟組織感染是小兒外科常見的感染性疾病，發(fā)病率高，為(5～12)/10萬[1]。軟組織感染是由于細(xì)菌內(nèi)毒素引發(fā)的病理生理過程，本質(zhì)是感染后機體大量釋放細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)繼而引發(fā)的連鎖反應(yīng)，造成免疫功能紊亂，一旦控制不佳或延誤治療容易出現(xiàn)炎癥反應(yīng)失控，從而導(dǎo)致膿毒癥并最終發(fā)展至彌漫性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)，嚴(yán)重者可能影響患兒生命安全[2]。在發(fā)展至DIC的過程中軟組織感染患兒會出現(xiàn)一段時間的高凝狀態(tài)，而在高凝狀態(tài)下感染部位易出現(xiàn)微血栓進(jìn)而引起毛細(xì)血管阻塞，嚴(yán)重者會出現(xiàn)局部皮膚壞死[3-4]。常規(guī)凝血指標(biāo)無法及時監(jiān)測膿毒癥合并DIC的凝血功能變化，尤其是對嚴(yán)重膿毒癥早期高凝狀態(tài)無法識別。血栓彈力圖(thromboelastography, TEG)不同于常規(guī)凝血檢測，是一種全血凝血功能檢測方法，可及時準(zhǔn)確的發(fā)現(xiàn)軟組織感染后膿毒癥患兒凝血功能紊亂的變化。本研究旨在評價嚴(yán)重軟組織感染后膿毒癥患兒凝血功能紊亂的TEG和常規(guī)凝血指標(biāo)變化情況，評估TEG診斷嚴(yán)重軟組織感染后膿毒癥并發(fā)DIC的價值，以及時評估患兒血栓形成及出血風(fēng)險，指導(dǎo)臨床治療并改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1診斷、納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①診斷標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)格按照2016年美國危重病學(xué)會和歐洲危重病學(xué)會新定義的膿毒癥及膿毒癥休克診斷標(biāo)準(zhǔn)：宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙[5]；②納入標(biāo)準(zhǔn)：兒童膿毒癥或嚴(yán)重膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《2012年版國際嚴(yán)重膿毒癥與膿毒癥休克治療指南》，DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2001年國際血栓和止血學(xué)會評分[6]；年齡在3個月～14歲。③排除標(biāo)準(zhǔn)：存在已知的先天性凝血功能紊亂。

1.2一般資料 回顧性分析河北省兒童醫(yī)院2017年1月—2019年12月符合上述標(biāo)準(zhǔn)的31例嚴(yán)重軟組織感染后膿毒癥患兒。并根據(jù)是否并發(fā)DIC分為DIC1組18例和非DIC組13例。同時選擇性別、年齡均和上述患兒相匹配的健康兒童12例為對照組。另選擇2014年1月—2016年12月收治的嚴(yán)重軟組織感染后膿毒癥并發(fā)DIC患兒16例為DIC2組。DIC1組男10例，女8例；年齡3個月～14歲，平均年齡7.8歲；其中上肢軟組織感染11例，下肢軟組織感染7例；病程30 d～18個月，平均病程3個月。DIC2組男9例，女7例；年齡6個月～14歲，平均年齡8.1歲；其中上肢軟組織感染10例，下肢軟組織感染6例；病程40 d～18個月，平均病程4個月。非DIC組男6例，女7例；年齡6個月～12歲，平均年齡6.7歲；其中上肢軟組織感染8例，下肢軟組織感染4例；病程20 d～14個月，平均病程2.5個月。健康對照組男8例，女4例；年齡8個月～13歲，平均年齡6.3歲。4組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，DIC1組、DIC2組、非DIC組的病程、軟組織感染部位比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。上述4組所有的治療和各項指標(biāo)檢測均征得患兒監(jiān)護(hù)人知情同意，并獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.3方法 由于引進(jìn)TEG時間原因，DIC2組只進(jìn)行了常規(guī)凝血指標(biāo)檢測。其余3組均檢測常規(guī)凝血指標(biāo)和TEG。嚴(yán)重軟組織感染后膿毒癥患兒一旦確診，當(dāng)即取外周靜脈血行血小板(PLT)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)及TEG檢測。其中PLT采用電阻抗法檢測，PT、APTT采用一期凝固法檢測。所有血液標(biāo)本經(jīng)3.2%枸櫞酸鈉1∶9抗凝，應(yīng)用TEG 5000型血栓彈力圖分析儀(Haemonetics USA)進(jìn)行TEG檢測，以高嶺土為激活劑，記錄的主要參數(shù)包括：①凝血反應(yīng)時間(R時間)：指血液標(biāo)本開始檢測到纖維蛋白形成所需的時間，正常值為5～10 min；②凝血形成時間(K時間)：即從凝血開始至TEG描記圖振幅達(dá)到20 mm的時間，正常值為1～3 min；③凝固角(α角)：從血凝塊形成點至描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的夾角，代表血凝塊形成的速率，正常值為53～72°；④最大振幅(MA值)：反映血凝塊的絕對強度，正常值為50～70 mm；⑤綜合凝血指數(shù)(CI值)：可在第一時間判斷出高凝、低凝狀態(tài)。

2 結(jié)果

2.1DIC1組、非DIC組和對照組常規(guī)凝血指標(biāo)比較 DIC1組PT、APTT水平高于非DIC組及對照組，PLT水平低于非DIC組及對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。非DIC組PT、APTT水平高于對照組，PLT水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 DIC1組、非DIC組和對照組研究對象的常規(guī)凝血指標(biāo)比較

2.2DIC1組、非DIC組和對照組TEG指標(biāo)比較 DIC1組R時間、K時間高于非DIC組及對照組，α角、MA值、CI值低于非DIC組及對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。非DIC組R時間、K時間低于對照組，α角、MA值及CI值高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 DIC1組、非DIC組和對照組研究對象的血栓彈力圖指標(biāo)比較

2.3DIC1組和DIC2組常規(guī)凝血指標(biāo)和預(yù)后情況比較 DIC1組和DIC2組PLT、PT、APTT水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。DIC1組住院時間短于DIC2組，病死率低于DIC2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01，P<0.05)。見表3。

表3 嚴(yán)重軟組織感染后膿毒癥并發(fā)DIC患兒兩組常規(guī)凝血指標(biāo)和預(yù)后情況比較

3 討論

兒童機體免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善、皮膚黏膜屏障薄弱，易受外界細(xì)菌侵襲發(fā)生軟組織感染，如控制不佳容易引起膿毒癥[4，7-8]。而膿毒癥相關(guān)的凝血功能紊亂和全身炎癥反應(yīng)早期不易識別，一旦炎癥失控最終可發(fā)展至DIC，而在機體高凝狀態(tài)下軟組織感染部位微血栓的形成可能造成大片的皮膚壞死，這一過程時間短、進(jìn)展快，若處理不當(dāng)會出現(xiàn)嚴(yán)重后果，嚴(yán)重者可能影響患兒生命，相關(guān)證據(jù)表明炎癥與凝血功能之間存在著廣泛的交互作用，即炎癥能激活凝血系統(tǒng)，而凝血功能紊亂也會加重炎癥反應(yīng)[9-10]。且凝血功能紊亂的程度與多臟器功能衰竭的發(fā)生及病死率具有密切的相關(guān)性[11-14]。故臨床醫(yī)生需要掌握快速診斷DIC的實驗室輔助檢查手段，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，因此早期識別DIC并指導(dǎo)臨床治療尤為關(guān)鍵，傳統(tǒng)的凝血功能相關(guān)指標(biāo)包括PLT功能檢測、PT、APTT等，只能反映凝血過程中的一部分或一個階段，而不能反映凝血功能的整體過程，具有很大的局限性，不能給予臨床醫(yī)生充分的證據(jù)對DIC進(jìn)行診斷[15-19]。TEG具有用血少，操作簡單，測定時間短等優(yōu)點，還能通過顯示圖形的方式客觀反映從最初的前凝血物質(zhì)激活和纖維蛋白形成，經(jīng)過纖維蛋白交互鏈接和血塊收縮，到最后血塊溶解的凝血全部過程。近年來隨著檢測技術(shù)的進(jìn)步和臨床認(rèn)識的不斷提高使TEG的應(yīng)用越來越廣泛[20]。

TEG可以有效鑒別DIC的高凝期及低凝期。同樣也有報道利用TEG對患者進(jìn)行DIC分期，并指導(dǎo)針對性治療而獲得成功[21]。本研究顯示，DIC1組PT、APTT水平高于非DIC組及對照組，PLT水平低于非DIC組及對照組；提示嚴(yán)重軟組織感染后膿毒癥患兒DIC時處于低凝狀態(tài)。而TEG各項指標(biāo)檢測顯示，DIC1組R時間、K時間高于非DIC組及對照組，α角、MA值、CI值低于非DIC組及對照組；同樣提示嚴(yán)重軟組織感染后膿毒癥患兒DIC時處于低凝狀態(tài)。本研究為TEG協(xié)助嚴(yán)重軟組織感染后膿毒癥并發(fā)DIC的診斷提供了理論依據(jù)。本研究還發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重軟組織感染后膿毒癥未并發(fā)DIC患兒PT、APTT水平高于對照組，PLT水平低于對照組。TEG指標(biāo)中R時間的縮短與MA值的升高均可提示高凝狀態(tài)。本研究中非DIC組的MA值較對照組升高，這種增加與膿毒癥急性期反應(yīng)導(dǎo)致的纖維蛋白原水平增高有關(guān)，而纖維蛋白原水平升高是血栓性疾病的危險因子。結(jié)合TEG各指標(biāo)分析可得出嚴(yán)重軟組織感染后膿毒癥未并發(fā)DIC患兒處于高凝狀態(tài)結(jié)論。故TEG有助識別嚴(yán)重軟組織感染后膿毒癥患兒早期高凝狀態(tài)。在TEG應(yīng)用于臨床前，對于嚴(yán)重軟組織感染后膿毒癥患兒只是單純行常規(guī)凝血功能檢測，對病情判斷不夠精確，無法及時正確的評估患兒低凝或高凝狀態(tài)，臨床上缺乏足夠的證據(jù)用于指導(dǎo)治療。本研究結(jié)果表明，DIC2組住院時間明顯延長，嚴(yán)重者出現(xiàn)病情加重死亡；而DIC1組與DIC2組的各項常規(guī)凝血指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明同樣疾病在相同狀態(tài)下常規(guī)凝血指標(biāo)表現(xiàn)無差異，DIC1組應(yīng)用TEG檢測后可及時評估同時期患兒的凝血功能，并依據(jù)TEG檢測結(jié)果進(jìn)行針對性的治療，使患兒病情得到有效控制，從而縮短了住院時間，降低了病死率。

本研究中TEG各項指標(biāo)可提示嚴(yán)重軟組織感染后膿毒癥并發(fā)DIC患兒處于低凝狀態(tài)，而未并發(fā)DIC患兒處于高凝狀態(tài)，因此在評估嚴(yán)重軟組織感染后膿毒癥患兒凝血功能障礙時不能單純依靠常規(guī)凝血功能檢測，結(jié)合TEG檢測有助于更好的協(xié)助診斷患兒是否并發(fā)DIC，評價其血栓形成或出血風(fēng)險，并指導(dǎo)治療改善預(yù)后。