楊凌婧，高凌云，付澤偉，李熙霞，楊麗青，熊 麗，胥 青

[四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院四川省人民醫(yī)院(東院)呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610100]

重癥監(jiān)護病房(intensive care unit, ICU)危重癥患者發(fā)生侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis, IPA)者越來越多[1-2]，發(fā)生率0.3%～5.8%[3-4]，總病死率超過80%[4-6]，但這些患者并不具備經(jīng)典的危險因素[6-9]。2016年美國感染病學(xué)會(IDSA)曲霉病診斷和管理指南推薦，伏立康唑為IPA首選藥物，卡泊芬凈是次選和挽救治療的重要選擇之一，聯(lián)合治療多用于挽救治療[10]。但IPA治療的建議與推薦大多基于惡性血液病中性粒細胞缺乏人群的研究，不能完全適用于ICU危重癥患者。鑒于ICU中IPA治療存在較低成功率和較高病死率[11-12]，而臨床實際中高達30%的ICU IPA危重癥患者需要進行挽救治療[13]，故近年國內(nèi)外專家推薦危重癥患者絲狀真菌感染可使用卡泊芬凈加伏立康唑聯(lián)合抗真菌治療。ICU危重癥患者IPA聯(lián)合抗真菌治療相關(guān)研究樣本量較少，缺乏前瞻性隨機對照研究，聯(lián)合治療臨床應(yīng)用經(jīng)驗不足，國內(nèi)更罕有報道。本研究旨在進一步探討伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈治療能否改善ICU并發(fā)IPA危重癥患者的預(yù)后，為臨床醫(yī)生提供治療經(jīng)驗。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2014年6月—2019年6月四川省人民醫(yī)院(東院)ICU住院的IPA患者。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲。(2)確診或臨床診斷為IPA。(3)使用伏立康唑單藥或伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈抗真菌治療，并符合伏立康唑首日負荷劑量為靜脈途徑6 mg/kg，1次/12 h，維持劑量靜脈途徑4 mg/kg，1次/12 h；卡泊芬凈負荷劑量70 mg/d，維持劑量50 mg/d。(4)臨床資料完整。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者；(2)中性粒細胞缺乏癥患者。

1.3 IPA診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組和美國國立變態(tài)反應(yīng)和感染病研究院真菌病研究組(EORTC/IFICG)制定的侵襲性真菌病診斷標(biāo)準(zhǔn)或符合2016年美國IDSA曲霉病診斷和管理指南或危重癥患者IPA診斷標(biāo)準(zhǔn)[9-10,14-16]。

1.4 研究方法 回顧性收集患者以下臨床資料：年齡、性別、基礎(chǔ)疾病，入ICU原因、序貫器官衰竭評估(SOFA)評分、入ICU糖皮質(zhì)激素使用情況，抗真菌治療療程、療效及42 d生存狀況，抗真菌治療開始及結(jié)束時急性腎損傷(AKI)分級、血肌酐值及使用持續(xù)腎替代治療(CRRT)情況。根據(jù)抗真菌治療使用藥物情況分為伏立康唑單藥治療組(單藥組)和伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈治療組(聯(lián)合組)。

1.5 臨床療效評估 以單藥或聯(lián)合抗真菌治療開始為療效判定起點，以單藥或聯(lián)合抗真菌治療結(jié)束為截點。療效評估包括臨床有效及臨床無效。臨床有效包括痊愈和顯效。痊愈指IPA癥狀、體征、實驗室及病原學(xué)檢驗均恢復(fù)正常，放射學(xué)檢查基本正常；顯效指IPA病情明顯好轉(zhuǎn)，但以上4項中1項未恢復(fù)正常，放射學(xué)檢查>50%好轉(zhuǎn)。臨床無效指用藥后病情無明顯好轉(zhuǎn)或加重，影像學(xué)檢查無明顯好轉(zhuǎn)或加重，或死亡?？傆行?(痊愈患者數(shù)+顯效患者數(shù))/所有患者數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 35例IPA危重癥患者中，男性21例(60.0%)，女性14例(40.0%)；年齡34～92歲，平均(66.2±17.1)歲；單藥組25例(71.4%)，聯(lián)合組10例(28.6%)；確診診斷3例(8.6%)，臨床診斷32例(91.4%)；主要合并高血壓 (42.9%)、慢性阻塞性肺疾病(40.0%)、冠心病(20.0%)，使用糖皮質(zhì)激素者占45.7%；抗真菌治療療程10(7，18)d(范圍5～73 d)，抗真菌治療42 d死亡14例(40.0%)。兩組患者在年齡、性別、診斷級別、基礎(chǔ)疾病、使用糖皮質(zhì)激素情況、入ICU原因、抗真菌治療當(dāng)日SOFA評分、1，3-β-D葡聚糖檢測(G試驗)、半乳甘露聚糖抗原檢測(GM試驗)、抗真菌治療療程及抗真菌治療42 d病死率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組IPA危重癥患者臨床資料比較

2.2 臨床療效 臨床總有效率：聯(lián)合組患者為30.0%，單藥組患者為32.0%，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組IPA危重癥患者臨床療效比較

2.3 兩組抗真菌治療前后腎功能的變化 單藥組與聯(lián)合組在抗真菌治療前后AKI分級及肌酐值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

表3 兩組IPA危重癥患者抗真菌治療前后AKI分級及肌酐檢測結(jié)果

2.4 兩組患者抗真菌治療42 d生存曲線 聯(lián)合組與單藥組42 d生存率分別為50.0%、64.0%，兩組生存狀況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.458)。見圖1。

圖1 單藥組與聯(lián)合組患者生存曲線

2.5 死亡影響因素分析 經(jīng)單因素Cox回歸分析，年齡、冠心病是死亡的重要影響因素，聯(lián)合治療不是死亡的重要影響因素。經(jīng)多因素Cox回歸分析，聯(lián)合治療也不是死亡的影響因素。見表4。

表4 IPA危重癥癥患者42 d死亡的影響因素Cox回歸分析

3 討論

鑒于ICU危重癥IPA患者預(yù)后不良，各種抗真菌藥物組合已被用于治療該種疾病。其中，唑類和棘白菌素聯(lián)合治療在理論上是最具前景的組合策略。然而，高成本、毒性以及不足的支持證據(jù)，聯(lián)合治療在臨床使用中經(jīng)驗不足。

本研究回顧性分析近5年ICU使用伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈抗真菌治療僅存的10例病例。與伏立康唑單藥治療組相比，聯(lián)合治療組在臨床療效、42 d病死率和存活狀況無明顯優(yōu)勢，聯(lián)合治療并非ICU危重癥IPA患者死亡的獨立影響因素。本研究顯示，聯(lián)合抗真菌治療可能不會改善ICU危重癥患者預(yù)后。國外一系統(tǒng)評價復(fù)習(xí)截至2011年數(shù)據(jù)，包括7個觀察性研究和一個隨機控制試驗，共1 071例患者，發(fā)現(xiàn)對原發(fā)性IPA治療，聯(lián)合抗真菌藥物治療的證據(jù)(評級為中等強度)是相互沖突的[17]，本研究與此結(jié)論一致。而另一納入16項研究包括1 833例患者的薈萃分析結(jié)果顯示，棘白菌素與三唑類或兩性霉素B聯(lián)合，與非棘白菌素單藥治療比較，聯(lián)合治療改善挽救性治療的臨床結(jié)果[18]。此外一項納入40例實體器官移植受者的研究結(jié)果顯示，伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈作為初始治療，與單藥組相比，聯(lián)合組病死率顯著降低[19]。多項研究顯示了伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈的治療優(yōu)勢[20-22]，但存在相互矛盾的研究結(jié)果，考慮與不同的患者群體、缺乏特定的臨床特征和不同的共存疾病相關(guān)。

聯(lián)合抗真菌治療的初衷是希望實現(xiàn)藥物的協(xié)同作用，在病情最危重的ICU患者中體現(xiàn)聯(lián)合治療的優(yōu)越性，證明聯(lián)合治療的生存優(yōu)勢。但本研究結(jié)果顯示，對IPA危重癥患者的抗真菌聯(lián)合治療與死亡無關(guān)，年齡是危重癥IPA患者死亡的獨立影響因素。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為回顧性研究，樣本量極其有限；其次，不同醫(yī)院、醫(yī)生對IPA嚴(yán)重程度評估及治療方式存在一定差異，故本研究結(jié)果可能不能代表其他醫(yī)院ICU危重癥IPA患者的療效。

目前，關(guān)于聯(lián)合治療ICU危重癥患者IPA臨床療效及聯(lián)合藥物的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)的數(shù)據(jù)非常有限，需要科學(xué)設(shè)計更多隨機、對照、多中心臨床試驗，以充分解決聯(lián)合治療可行性的問題；未來的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)研究將優(yōu)化藥物選擇和給藥方案，進一步優(yōu)化治療方案?？傊褂没蜓芯靠拐婢幬锫?lián)合治療最常見原因是希望實現(xiàn)藥物協(xié)同作用；然而，聯(lián)合治療所致活性衰減[23-26]、毒性增加、成本增加[27]及藥物相互作用必須考慮。在缺乏一項控制良好、前瞻性的臨床試驗的情況下，抗真菌藥物聯(lián)合治療用于IPA的初始治療并不是IDSA常規(guī)推薦的，但對于住院期間呼吸衰竭進一步惡化、出現(xiàn)膿毒癥，或單藥抗真菌治療癥狀惡化的ICU危重癥IPA患者，可考慮開始聯(lián)合治療[28]。