劉彩紅，李俊艷，李福琴，任志平，宋丹丹，郭俊爽，徐 璐，苗 旺

(1. 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)院感染管理科，河南 鄭州 450052； 2. 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)重癥病區(qū)，河南 鄭州 450052； 3. 河南省兒童醫(yī)院微生物室，河南 鄭州 450052)

自2019年12月以來(lái)，我國(guó)湖北省武漢市陸續(xù)出現(xiàn)了新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)感染病例，并迅速在全國(guó)形成流行趨勢(shì)[1-3]，成為危害人民生命安全的重大公共衛(wèi)生事件。重型、危重型(以下簡(jiǎn)稱(chēng)危重癥)COVID-19患者往往合并基礎(chǔ)疾病，用藥種類(lèi)復(fù)雜，侵入性操作多，治療原則在對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上，治療基礎(chǔ)疾病、積極防治并發(fā)癥、預(yù)防繼發(fā)感染，隨時(shí)監(jiān)測(cè)各項(xiàng)器官功能狀態(tài)[4-5]。目前已有專(zhuān)家[5-6]分析總結(jié)危重癥COVID-19患者診斷、治療及用藥管理經(jīng)驗(yàn)，但目前尚未有研究危重癥COVID-19合并多重耐藥菌感染危險(xiǎn)因素的相關(guān)報(bào)道。本研究通過(guò)回顧性分析某院2020年1—4月重癥隔離病區(qū)住院的危重癥COVID-19患者的臨床資料，如性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、侵入性操作、抗菌藥物使用情況、入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等臨床資料，采用多因素logistic回歸分析危重癥COVID-19合并多重耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素，為臨床采取預(yù)防與控制措施提供一定的臨床依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取某省某定點(diǎn)醫(yī)院2020年1—4月入住重癥隔離病區(qū)的危重癥COVID-19患者為研究對(duì)象。選取COVID-19合并多重耐藥菌感染的患者為病例組，未合并多重耐藥菌感染(包括未合并感染及合并非多重耐藥菌感染)的患者為對(duì)照組。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研項(xiàng)目倫理審查委員會(huì)審查批準(zhǔn)(倫理審查編號(hào)：2020-KY-307)，在相關(guān)信息收集和使用過(guò)程中充分保護(hù)患者隱私。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)制定的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷，(1)重型：出現(xiàn)氣促，呼吸≥30次/min，或靜息狀態(tài)下指氧飽和度≤93%，或動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg；(2)危重型：出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣，或出現(xiàn)休克，或合并其他器官功能衰竭需要于重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)行監(jiān)護(hù)治療。

1.3 調(diào)查方法 通過(guò)嘉和電子病歷系統(tǒng)和杏和LIS檢驗(yàn)系統(tǒng)，由固定的臨床醫(yī)生收集研究對(duì)象相關(guān)臨床資料，并由高年資醫(yī)生審核。回顧性分析危重癥COVID-19患者的臨床資料，比較病例組與對(duì)照組患者的臨床資料。調(diào)查內(nèi)容主要包括，(1)基本資料：如年齡、性別、基礎(chǔ)疾?。?2)侵入性操作：如血液透析日數(shù)、體外人工膜肺使用日數(shù)、中心靜脈置管日數(shù)、有創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)使用日數(shù)；(3)抗菌藥物使用日數(shù)及使用種類(lèi)；(4)實(shí)驗(yàn)室血液檢查：如總蛋白、清蛋白、球蛋白和血紅蛋白。本研究中侵入性操作使用時(shí)間的界定合并感染患者均為發(fā)生感染前，未合并感染患者均為總使用日數(shù)?？咕幬锸褂梅N類(lèi)及使用日數(shù)，合并感染患者均為病原菌檢出之前，未合并感染患者均為全部抗菌藥物使用情況。

2 結(jié)果

2.1 危重癥COVID-19合并多重耐藥菌感染情況 2020年1—4月共有62例危重癥COVID-19患者入住重癥隔離病區(qū)。其中合并多重耐藥菌感染患者10例，為病例組，未合并多重耐藥菌感染患者52例，為對(duì)照組。62例患者中14例合并細(xì)菌或真菌感染，感染率為22.6%。10例合并多重耐藥菌感染，感染率為16.1%，分別為耐碳?xì)涿瓜╊?lèi)肺炎克雷伯菌(CRKP)感染4例，耐碳?xì)涿瓜╊?lèi)鮑曼不動(dòng)桿菌(CRAB)感染6例；同時(shí)/先后合并非多重耐藥菌或真菌感染共9例(11株)。見(jiàn)表1。

表1 14例危重癥COVID-19患者合并其他病原體感染情況

2.2 危重癥COVID-19合并多重耐藥菌感染危險(xiǎn)因素分析

2.2.1 單因素分析 病例組和對(duì)照組在危重癥COVID-19患者構(gòu)成比、抗菌藥物使用日數(shù)和入住重癥隔離病房住院日數(shù)等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。病例組中心靜脈置管比例、抗菌藥物使用種類(lèi)、使用抗菌藥物種類(lèi)≥4種比例均高于對(duì)照組；病例組清蛋白水平低于對(duì)照組；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 危重癥COVID-19合并多重耐藥菌感染單因素分析

2.2.2 多因素分析 危重癥COVID-19合并多重耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素為抗菌藥物使用種類(lèi)≥4種(OR=17.104, 95%CI: 1.805～162.033)，清蛋白為保護(hù)因素(OR=0.834, 95%CI: 0.709～0.982)。見(jiàn)表3。

表3 危重癥COVID-19合并多重耐藥菌感染logistic回歸分析

2.3 清蛋白R(shí)OC曲線結(jié)果 結(jié)果顯示，清蛋白為30.25 g/L時(shí)，靈敏度為73.10%，特異度為90.00%，約登指數(shù)為0.631，AUC為0.798。見(jiàn)圖1。

圖1 危重癥COVID-19合并多重耐藥菌感染患者清蛋白R(shí)OC曲線圖

3 討論

危重癥COVID-19患者病情進(jìn)展迅速，且多合并多種并發(fā)癥，在該類(lèi)患者救治過(guò)程中，多采用糖皮質(zhì)激素、留置導(dǎo)管、呼吸機(jī)、體外膜肺氧合和血液透析等治療手段，上述因素增加患者感染風(fēng)險(xiǎn)，尤其是多重耐藥菌感染[7]。相關(guān)文獻(xiàn)[8-9]表明，多重耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素主要包括：高齡，免疫功能低下，接受中心靜脈置管、機(jī)械通氣、泌尿道插管等各種侵入性操作，近期(90 d內(nèi))接受3種及以上抗菌藥物治療。本研究對(duì)危重癥COVID-19合并多重耐藥菌感染患者的臨床資料進(jìn)行分析，設(shè)立病例組和對(duì)照組，分析其相關(guān)危險(xiǎn)因素。對(duì)兩組病例危重癥患者構(gòu)成比進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩組患者病情嚴(yán)重程度大致相同，具有可比性。

Peiris等[10]對(duì)75例嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)患者研究發(fā)現(xiàn)，10例(13.3%)患者合并細(xì)菌感染。陰赪宏等[11]報(bào)道146例重癥SARS患者中86例(58.9%)合并細(xì)菌感染。 Huang等[12]報(bào)道武漢金銀潭醫(yī)院收治41例COVID-19患者中4例(9.8%)發(fā)生了二重感染，41例患者均進(jìn)行了經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19老年患者合并細(xì)菌感染比率是12.9%～42.8%[13-14]。本研究中62例危重癥COVID-19患者中60例使用了抗菌藥物，占96.8%；其中14例(22.6%)合并細(xì)菌或真菌感染；10例(16.1%)合并多重耐藥菌感染，感染多重耐藥菌分別為CRKP 4株，CRAB 6株；合并非多重耐藥菌7株，合并真菌4株。兩組患者抗菌藥物使用日數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。抗菌藥物使用種類(lèi)≥4種為危重癥COVID-19合并多重耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素，并且抗菌藥物種類(lèi)總數(shù)每增加1種，感染風(fēng)險(xiǎn)增加1.471倍。《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》[4]指出，避免盲目或不恰當(dāng)使用抗菌藥物，尤其是聯(lián)合使用廣譜抗菌藥物。在處置重大突發(fā)公共衛(wèi)生問(wèn)題時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格遵循抗菌藥物使用原則，并開(kāi)展臨床微生物監(jiān)測(cè)：根據(jù)病情對(duì)患者呼吸道標(biāo)本、尿、血等進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè)，如涂片、培養(yǎng)、藥敏等，必要時(shí)進(jìn)行病原學(xué)分子診斷，在不耽誤抗菌藥物治療的前提下盡早進(jìn)行微生物培養(yǎng)[15]。當(dāng)出現(xiàn)多重耐藥菌感染時(shí)，需要臨床微生物專(zhuān)家、臨床醫(yī)生、臨床藥師聯(lián)合診療。

有研究[16]對(duì)1 099例COVID-19患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在治療方面，分別有38.0%、6.1%、57.5%和35.8%的患者接受吸氧、機(jī)械通氣、靜脈用抗菌藥物和奧司他韋治療；單因素分析結(jié)果表明，中心靜脈置管、有創(chuàng)呼吸機(jī)使用日數(shù)是危重癥COVID-19合并多重耐藥菌感染患者的危險(xiǎn)因素(OR=5.224, 95%CI: 1.147～23.788)，并且有創(chuàng)呼吸機(jī)使用時(shí)間每增加1 d，感染風(fēng)險(xiǎn)增加4.224倍。因此盡量減少侵入性操作，插管前嚴(yán)格把控使用指征，嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作，預(yù)防及減少中央靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染的發(fā)生，具體如下：減少不必要的中央靜脈置管；遵循手衛(wèi)生時(shí)機(jī)，正確執(zhí)行手衛(wèi)生；導(dǎo)管位置的選擇和皮膚消毒，連接導(dǎo)管時(shí)接頭消毒及維護(hù)的教育和培訓(xùn)等。其次，預(yù)防呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的發(fā)生：患者半臥位(床頭抬高30°～45°)，每日進(jìn)行3～4次的口腔護(hù)理，保證口腔衛(wèi)生，密閉式吸痰及呼吸機(jī)管道的管理等。本研究對(duì)象均為外院住院多日治療效果不佳轉(zhuǎn)入該院重癥隔離病房患者，作者對(duì)研究對(duì)象的重癥隔離病房住院日，以及患者外院住院日和該院重癥隔離病房住院日總和作了統(tǒng)計(jì)分析，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

楊玲等[17]研究結(jié)果顯示，COVID-19患者除肺是主要受損靶器官外，肝是重要受累器官之一。COVID-19合并肝功能異?？梢?jiàn)于病程各個(gè)階段，可能與病毒對(duì)肝細(xì)胞直接損傷有關(guān)。Chen等[18]研究顯示，99例COVID-19住院患者中，98%伴有低清蛋白血癥。本研究發(fā)現(xiàn)，清蛋白為危重癥COVID-19患者合并多重耐藥菌感染的保護(hù)因素(OR=0.834, 95%CI:0.709～0.982)，清蛋白為30.25 g/L時(shí)，AUC為0.798，清蛋白每升高1個(gè)單位，感染風(fēng)險(xiǎn)降低27.2%。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案(試行第二版)》[19]推薦，重型COVID-19 患者根據(jù)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查(NRS2002)評(píng)分進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查，對(duì)重型患者留置鼻胃管經(jīng)胃營(yíng)養(yǎng)；對(duì)不適合經(jīng)胃營(yíng)養(yǎng)的患者采用幽門(mén)后喂養(yǎng)途徑，如鼻腸管等；強(qiáng)化蛋白質(zhì)供給，目標(biāo)蛋白需要量為每日1.5～2.0 g/kg；當(dāng)?shù)鞍琢繑z入不足時(shí)，建議在標(biāo)準(zhǔn)總蛋白制劑基礎(chǔ)上額外添加蛋白粉。

綜上所述，各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)收治COVID-19患者時(shí)應(yīng)加強(qiáng)危重癥患者的管理，合理使用抗菌藥物，避免過(guò)度使用抗菌藥物，尤其是預(yù)防或聯(lián)合使用廣譜抗菌藥物；增加危重癥COVID-19患者營(yíng)養(yǎng)供給，提高免疫力，強(qiáng)化蛋白質(zhì)供給，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能和生化指標(biāo)；減少侵入性操作，尤其是中心靜脈置管和有創(chuàng)呼吸機(jī)的使用；規(guī)范無(wú)菌操作；預(yù)防和控制危重癥COVID-19患者合并多重耐藥菌感染的發(fā)生。本研究的不足是研究數(shù)據(jù)有限,尚需更大規(guī)模的病例觀察，本研究對(duì)象生命體征穩(wěn)定轉(zhuǎn)出重癥隔離病房，未進(jìn)行追蹤。