方會慧，許元寶，孫旭群，汪燕燕，方先駿，夏瑞祥，夏 泉

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1. 藥劑科，安徽 合肥 230022； 2. 國家中醫(yī)藥管理局中藥化學(xué)三級實驗室，安徽 合肥 230022； 3. 血液內(nèi)科，安徽 合肥 230022)

血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者因原發(fā)病、化學(xué)治療(化療)、造血干細(xì)胞移植及免疫抑制劑治療的應(yīng)用等導(dǎo)致免疫功能低下，是感染的高危人群。感染是血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者死亡的重要原因，其中革蘭陰性(G-)菌是血液科患者感染的主要致病菌，以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌多見，非發(fā)酵菌呈逐年上升趨勢[1]。近年來，隨著臨床上各類抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌耐藥率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，大幅度地增加了抗感染治療的難度。耐碳青霉烯類腸桿菌目細(xì)菌(carbapenem-resistant Enterobacterales，CRE)已經(jīng)成為臨床面臨的重大挑戰(zhàn)，非發(fā)酵菌對碳青霉烯類耐藥率也呈上升趨勢。在CRE感染聯(lián)合治療方案中，不同城市的醫(yī)生均首選碳青霉烯類聯(lián)合替加環(huán)素[2]。替加環(huán)素為一種新型甘氨酰四環(huán)素類抗生素，除對大多數(shù)革蘭陽性(G+)需氧菌、G-需氧菌及厭氧菌具有良好的抗菌活性外，還對CRE、耐碳青霉烯類非發(fā)酵菌(銅綠假單胞菌對替加環(huán)素天然耐藥)均有很高的敏感性[3]，為臨床多重耐藥菌感染提供一種新的治療選擇。但替加環(huán)素治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤并發(fā)感染的臨床報道較少，其有效性和影響因素仍缺乏充分的臨床證據(jù)。本研究對某院血液科182例血液系統(tǒng)惡性腫瘤合并感染應(yīng)用替加環(huán)素的患者實施集中監(jiān)測，初步探討替加環(huán)素治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤并發(fā)感染的臨床療效及其影響因素，以期為臨床合理應(yīng)用替加環(huán)素提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 某三甲醫(yī)院血液科2016年6月1日—2019年12月31日出院的血液系統(tǒng)惡性腫瘤并發(fā)感染的患者，使用碳青霉烯類等一線治療方案無效后應(yīng)用替加環(huán)素。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)替加環(huán)素應(yīng)用時間不足3 d無法評價療效者；(2)應(yīng)用替加環(huán)素的目的為控制細(xì)菌感染，后證實為真菌感染者。

1.2 研究方法 借助醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)和合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)對應(yīng)用替加環(huán)素的血液科住院患者進(jìn)行集中監(jiān)測，采集患者基本信息(病歷號、年齡、性別、出入院時間等)、疾病情況(出入院診斷、感染部位、是否存在粒細(xì)胞缺乏及持續(xù)時間、病原學(xué)檢查及藥敏試驗)、替加環(huán)素用藥情況(單次劑量、用藥頻次、用藥途徑、用藥療程、聯(lián)合用藥)等，并進(jìn)行療效評價及影響因素分析。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患者癥狀、體征、影像學(xué)及實驗室檢查結(jié)果評價替加環(huán)素治療的臨床療效。臨床療效評價[4]分為臨床治愈(患者在治療結(jié)束后，癥狀、體征均已消失或完全恢復(fù)正常，且影像學(xué)和實驗室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)均已恢復(fù)正常)和臨床無效(患者在治療結(jié)束后，癥狀、體征持續(xù)或不完全消失或惡化；或者出現(xiàn)了此疾病新的癥狀或體征和/或使用了其他的針對此疾病的抗菌藥物治療措施)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 納入血液系統(tǒng)惡性腫瘤并發(fā)感染使用替加環(huán)素治療的患者182例，平均年齡為(50.1±16.0)歲，原發(fā)血液疾病以急性髓系白血病最常見，63.7%患者合并粒細(xì)胞缺乏，感染部位以肺部為主(72.0%)，部分患者合并肺部、血液等兩個及以上部位的感染。見表1。

表1 182例血液系統(tǒng)惡性腫瘤并發(fā)感染使用替加環(huán)素治療患者的基本情況

2.2 病原學(xué)檢測結(jié)果 180例患者在使用抗菌藥物前送病原體檢測，送檢率為98.9%。有49例患者檢出病原菌，分離菌株62株(剔除同一患者分離的重復(fù)菌株)，其中G-菌61株。送檢標(biāo)本主要是血和痰，其中血培養(yǎng)占32.3%，病原菌主要為肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌及陰溝腸桿菌；痰培養(yǎng)占62.9%，病原菌主要為肺炎克雷伯菌、嗜麥芽窄食單胞菌和鮑曼不動桿菌。見表2。藥敏結(jié)果顯示：8株為CRE，占G-菌的13.1%，其中肺炎克雷伯菌6株，陰溝腸桿菌1株，大腸埃希菌1株。

表2 血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者感染病原菌及來源分布情況

2.3 治療情況 替加環(huán)素初始治療時，70例(38.5%)患者使用負(fù)荷劑量；維持治療時，69例(37.9%)患者應(yīng)用替加環(huán)素常規(guī)劑量(50 mg，q12 h，靜脈滴注)，113例(62.1%)患者應(yīng)用高劑量(100 mg，q12 h，靜脈滴注)；平均給藥療程為(11.6±6.5)d，療程≥7 d者占79.7%；168例(92.3%)患者聯(lián)合應(yīng)用抗真菌感染藥物，173例(95.1%)患者聯(lián)合其他抗細(xì)菌感染藥物，聯(lián)合最多的抗菌藥物為頭孢哌酮/舒巴坦(71例)。

2.4 臨床療效及影響因素 182例患者中臨床治愈101例，有效率為55.5%。將性別、年齡、原發(fā)疾病等因素與藥物療效進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示，不同性別、年齡、原發(fā)疾病、替加環(huán)素劑量、聯(lián)合用藥及感染病原菌的患者療效比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。不同粒細(xì)胞缺乏持續(xù)日數(shù)、替加環(huán)素療程以及不同感染部位的患者療效比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。對單因素分析有統(tǒng)計學(xué)差異的變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果表明粒細(xì)胞缺乏持續(xù)日數(shù)>14 d、替加環(huán)素療程<7 d以及社區(qū)獲得性肺炎是替加環(huán)素治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤并發(fā)感染患者失敗的獨立危險因素(均P<0.05)。見表4。

表3 替加環(huán)素治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤并發(fā)感染患者療效的單因素分析

表4 替加環(huán)素治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤并發(fā)感染患者療效的多因素logistic回歸分析

3 討論

3.1 替加環(huán)素的療效 本研究中血液病并發(fā)感染的患者應(yīng)用替加環(huán)素的有效率為55.5%，與文獻(xiàn)[5]報道結(jié)果類似，但較文獻(xiàn)[6]報道的替加環(huán)素治療醫(yī)院獲得性肺炎、社區(qū)獲得性肺炎、復(fù)雜性腹腔感染、復(fù)雜性皮膚軟組織感染的有效率低，說明替加環(huán)素治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤并發(fā)感染的整體療效低于其他感染，可能與本研究中多為應(yīng)用碳青霉烯類等多種抗菌藥物無效的病例有關(guān)。

本研究中患者均為血液系統(tǒng)惡性腫瘤，經(jīng)大劑量化療和/或造血干細(xì)胞移植，63.7%患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，部分患者無法明確感染部位，最常見的感染部位為肺部、血液及皮膚軟組織。不同的感染部位病原菌也有差異，其中肺部感染的病原菌主要為肺炎克雷伯菌、嗜麥芽窄食單胞菌和鮑曼不動桿菌，血流感染的病原菌主要為肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌，與相關(guān)文獻(xiàn)[7-8]報道結(jié)果類似。本研究中檢出8株CRE，其中肺炎克雷伯菌6株、陰溝腸桿菌和大腸埃希菌各1株，均來源于血標(biāo)本，CRE檢出率為13.1%。一項納入全球1995—2016年來自21個國家共計30項研究的薈萃分析顯示：中性粒細(xì)胞減少患者感染G-菌對碳青霉烯類的耐藥率最高可達(dá)53%(2%～53%，平均9%)[9]。江蘇一項血液病患者病原菌分布及耐藥狀況的多中心研究顯示，CRE占比達(dá)6.68%[10]。本研究中CRE檢出率較高，可能與本研究的患者中大多數(shù)使用過碳青霉烯類有關(guān)[9]。目前我國上市的替加環(huán)素藥品說明書中記載的適應(yīng)證為復(fù)雜性皮膚軟組織感染、復(fù)雜性腹腔感染及社區(qū)獲得性肺炎，無醫(yī)院獲得性肺炎的適應(yīng)證。2016年版美國感染病學(xué)會制定的《2016年成人醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的處理臨床實踐指南》[11]中指出，不動桿菌屬導(dǎo)致的醫(yī)院獲得性肺炎/呼吸機(jī)相關(guān)肺炎，不宜使用替加環(huán)素。但本研究中替加環(huán)素治療醫(yī)院獲得性肺炎的有效率為63.8%，且大多數(shù)患者為碳青霉烯類治療失敗者。因此，對于耐藥菌導(dǎo)致的醫(yī)院獲得性肺炎，及時給予替加環(huán)素仍是可供選擇的抗感染方案之一。

3.2 影響因素分析

3.2.1 粒細(xì)胞缺乏的持續(xù)時間 根據(jù)logistic 回歸分析的結(jié)果，不同粒細(xì)胞缺乏持續(xù)日數(shù)患者使用替加環(huán)素的療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Schwab等[12]的研究結(jié)果也表明長期粒細(xì)胞缺乏患者(≥28 d)使用替加環(huán)素的療效明顯降低(13% VS 79%，P=0.001)，提示粒細(xì)胞缺乏可能是影響替加環(huán)素抗感染療效的原因之一。但一項針對替加環(huán)素挽救性治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的前瞻性多中心臨床研究結(jié)果顯示，粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間≥7 d與療效無關(guān)[13]，可能與其納入的病例粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間均較短有關(guān)。

3.2.2 感染部位 本研究結(jié)果顯示，社區(qū)獲得性肺炎會影響替加環(huán)素對血液系統(tǒng)惡性腫瘤并發(fā)感染患者的治療有效率(P<0.05)；血流感染也影響替加環(huán)素的治療有效率，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。以前的不同研究甚至得出了相反的結(jié)論，Zhou等[13]研究發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素治療肺炎患者的有效率為73.1%，治療血流感染患者的有效率為35.3%。而一項納入110例腫瘤(血液腫瘤占58%)伴嚴(yán)重感染的回顧性研究[14]卻發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素治療血流感染有效率較肺炎高(79% VS 51%，P=0.029)。而在非血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，有研究[15]認(rèn)為替加環(huán)素治療血流感染的治愈率高于對照組(OR=1.76，P=0.001)，亞組分析顯示398例耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌血流感染患者，替加環(huán)素組的病死率也低于對照組。因此，鑒于血液科多重耐藥菌或廣泛耐藥菌發(fā)生率高且可替代治療方案有限，在未來應(yīng)對血液病粒細(xì)胞缺乏合并血流感染患者進(jìn)行替加環(huán)素應(yīng)用的相關(guān)研究。

3.2.3 劑量 本研究結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)劑量組相比，接受高劑量替加環(huán)素治療的有效率比較，差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。目前關(guān)于大劑量替加環(huán)素的治療有效性和安全性，現(xiàn)有數(shù)據(jù)有限。一項國際多中心、雙盲、隨機(jī)對照Ⅱ期臨床試驗，共篩選75個研究中心的114例醫(yī)院獲得性肺炎或呼吸機(jī)相關(guān)肺炎患者，研究結(jié)果表明替加環(huán)素中劑量組(75 mg，q12 h)的治療有效率為69.6%，替加環(huán)素高劑量組(100 mg，q12 h)的治療有效率為85.0%，亞胺培南/西司他丁組治療有效率為75.0%，由此可見使用高劑量替加環(huán)素的患者療效高于使用低劑量替加環(huán)素及亞胺培南/西司他丁的患者[16]。但替加環(huán)素的一項隊列研究[17]顯示，大劑量組(100 mg，q12 h)患者的病死率為8.3%～26%，低劑量組(50 mg，q12 h)患者的病死率為8%～61%，此取決于潛在感染的嚴(yán)重程度。最近一項Meta分析[18]顯示，使用高劑量替加環(huán)素較常規(guī)劑量的有效率高，病死率低。

3.2.4 替加環(huán)素的用藥療程 本研究發(fā)現(xiàn)適當(dāng)延長替加環(huán)素的用藥療程能提高替加環(huán)素的治愈率?！吨袊扇酸t(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南》[19]中針對醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的推薦抗感染療程為≥7 d，對于初始抗感染治療無效、多重耐藥或泛耐藥菌感染者，應(yīng)酌情延長療程。本研究的結(jié)果顯示，替加環(huán)素的療程在7 d以上才能取得較好的治療效果，因此，建議臨床應(yīng)用替加環(huán)素應(yīng)適當(dāng)?shù)难娱L其治療療程，不可隨意替換或停藥。目前對替加環(huán)素治療血液惡性腫瘤粒細(xì)胞缺乏療效的影響因素研究較少，且結(jié)論不統(tǒng)一[12-13，15,20]。由于本研究為單中心且為回顧性研究，具有一定的局限，不同地區(qū)病原菌耐藥情況不同，且分層分析時，個別亞組樣本量較少，一定程度上影響結(jié)果的可靠性，因此，需要大樣本、多中心、前瞻性隨機(jī)對照的研究進(jìn)一步證實。

綜上所述，血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者多重耐藥菌感染問題突出，替加環(huán)素為臨床提供了一種新的治療選擇。替加環(huán)素對血液惡性腫瘤伴感染患者有較好的療效，但社區(qū)獲得性肺炎、粒細(xì)胞缺乏時間>14 d和替加環(huán)素療程<7 d會顯著影響其療效。因此，臨床應(yīng)用時，應(yīng)適當(dāng)延長替加環(huán)素療程以提高其療效。