朱 芳，張振江，袁 玲，裴 兵

南京醫(yī)科大學附屬宿遷第一人民醫(yī)院 a.感染病科，b. 檢驗科, 江蘇 宿遷 223800

1 病例資料

患者女性，34歲，因“HBsAg陽性12年，血細胞減少3年”于2020年7月4日入住本院?；颊?2年前體檢發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性，自述為“小三陽”，肝功能正常，后不定期檢查肝功能均正常，但未查肝臟超聲及血常規(guī)。2018年5月28日外院檢查血常規(guī)提示三系降低，肝功能正常，HBV DNA 2.15×102IU/ml。腹部彩超提示：肝實質回聲稍增粗、門靜脈內徑增寬、膽囊壁粗糙、輕-中度脾腫大，外院診斷為“乙型肝炎后肝硬化失代償期、脾大、脾功能亢進”，并予以替諾福韋抗病毒治療，3個月后患者懷孕。2018年12月10日因孕檢血小板低(血小板計數(shù) 66×109/L)于本院血液科住院治療，期間查生化功能、風濕三項、鐵蛋白、葉酸、維生素B12、免疫五項正常，抗ANA陽性(1∶100)，抗ENA抗體譜、ANCA陰性，HBV DNA<20 IU/ml，骨髓穿刺及活檢提示：粒系、紅系、巨核系增生明顯活躍、血小板成簇可見，排除血液系統(tǒng)疾病后建議出院隨訪?；颊呷焉镞^程順利，并于2019年5月順利產女。2020年6月28日于本科門診查腹部超聲：肝實質回聲增粗、門靜脈內徑增寬(門靜脈主干約14 mm)、膽囊壁厚毛糙、脾大(長徑約147 mm，厚約62 mm)、脾門處脾靜脈內徑增寬(約13.6 mm)、腹腔積液(下腹部深約16 mm，脾周寬約3.4 mm)，為求進一步診治，門診擬“乙型肝炎后肝硬化失代償期”收入本科。病程中，患者無腹脹、腹痛，無納差、厭油，無嘔血、黑便，無發(fā)熱、盜汗，間斷有下肢輕微磕碰后淤青，精神良好，食納睡眠良好，大小便正常。既往否認飲酒史，否認服用中草藥及保健品史，無慢性心肺疾病史，其父親為慢性乙型肝炎患者。體格檢查：輕度貧血貌，左小腿內側可見約1.5 cm×1.5 cm瘀斑，皮膚鞏膜無黃染，無肝掌、蜘蛛痣，腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝肋下未觸及，脾肋下3 cm，邊緣鈍，質韌，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫。

入院后完善相關檢查，血常規(guī)：白細胞計數(shù)1.37×109/L，中性粒細胞計數(shù)0.98×109/L，淋巴細胞計數(shù)0.29×109/L，嗜酸粒細胞計數(shù)0.01×109/L，血紅蛋白 90 g/L，紅細胞壓積30.1%，血小板計數(shù)57×109/L。凝血功能：纖維蛋白原 1.79 g/L。糞便隱血陰性。肝功能：TBil 11.2 μmol/L，ALT 20 U/L，AST 25 U/L，Alb 42.7 g/L。腎功能、血糖、血脂、甲狀腺功能正常。甲、丙、戊型肝炎病毒IgM抗體、CMV-IgM、EB-VCA-IgM、HIV抗體均為陰性。HCV RNA、HBV DNA、CMV DNA、EBV DNA水平均低于正常值下限。免疫五項正常，抗ANA、自身免疫性肝炎相關抗體陰性。鐵蛋白及血清鐵正常。銅藍蛋白21.8 mg/dl。眼底檢查未見角膜K-F環(huán)。乙型肝炎兩對半定量：HBsAg定量131.45 IU/ml，HBsAb定量1.10 IU/L，HBeAg定量0.23 S/CO，HBeAb定量0.04 S/CO，HBcAb定量8.35 S/CO。FibroScan:脂肪衰減系數(shù)189 dB/m；肝臟硬度4.9 kPa。上腹部增強CT示(圖1)：肝臟形態(tài)、大小正常，肝臟實質密度均勻，增強掃描未見異常強化；肝內膽管及膽總管未見明顯擴張梗阻，門靜脈增粗，食管、胃底靜脈曲張；脾大；胰腺實質密度未見明顯異常，胰周脂肪間隙影清晰；腹腔內未見明顯積液影。結合患者既往病史及上述檢查考慮HBV感染明確，基本能排除其他常見的嗜肝及非嗜肝病毒感染、酒精性肝病、脂肪肝、藥物性肝炎、自身免疫性肝病、肝豆狀核變性及血色病等，但患者肝臟硬度值正常，上腹部增強CT未見肝臟形態(tài)及包膜改變，與門靜脈、脾靜脈擴張程度及脾腫大的程度不成比例，故考慮乙型肝炎后肝硬化失代償期診斷值得商榷，建議完善肝穿刺活組織病理檢查，患者術后次日出院。

1周后病理結果示(圖2)：肝小葉結構保存，匯管區(qū)不同程度擴大，纖維組織增生，少至較多淋巴細胞、少量漿細胞浸潤，局部輕度界面炎，未見小膽管損傷，小動脈未見擴張，門靜脈有分支。肝細胞輕度水腫，可見點狀壞死，部分肝細胞可見少許淤膽性色素顆粒。部分中央靜脈內皮下纖維化。免疫組化：HBsAg個別陽性；HBcAg陰性；CK19膽管上皮陽性；CD68示少數(shù)活化的Kupffer細胞。Masson及天狼猩紅染色：匯管區(qū)纖維組織增生，部分中央靜脈內皮下纖維化；網染肝板網狀支架保存。診斷意見：慢性乙型肝炎、輕度活動性炎癥。改良Scheuer評分：G2S1。METAVIR評分：A1F1?；颊吒谓M織病理檢查可以排除肝硬化，故需查找除肝硬化之外的其他導致門靜脈高壓的原因。進一步完善門靜脈系統(tǒng)超聲提示門靜脈高壓(圖3)。應用FibroScan同一時間測量肝脾硬度值：肝臟5.7 kPa，脾臟73.7 kPa。電子胃鏡見胃多發(fā)潰瘍。綜上，患者門靜脈高壓表現(xiàn)突出，門靜脈主干及分支、脾靜脈通暢，肝靜脈及下腔靜脈無狹窄，肝組織活檢無肝硬化組織學依據，故特發(fā)性門靜脈高壓癥(idiopathic portal hypertension，IPH)診斷成立；患者雖多次查肝功能正常，HBV DNA及HBsAg極低水平，但結合肝活檢結果考慮慢性乙型肝炎診斷成立。鑒于本次胃鏡檢查未見食管胃底靜脈曲張，暫無需進行消化道出血一級預防，建議繼續(xù)口服替諾福韋抗病毒治療，定期隨訪血常規(guī)、肝功能、HBV DNA、門靜脈系統(tǒng)超聲及電子胃鏡等檢查。

注：a，門靜脈增寬(16.04 mm，箭頭所示)、脾腫大；b，食管靜 脈曲張(箭頭所示)。圖1 上腹部增強CT檢查

注：a，匯管區(qū)炎癥(免疫組化，×40)；b，點狀壞死(免疫組化，×40)；c，HBsAg(免疫組化，×100)；d，CK19膽管上皮(免疫組化，×100)；e、f，Masson及天狼猩紅染色示匯管區(qū)纖維組織增生(×40)。

注：a，門靜脈增寬，通暢；b，門靜脈流速降低；c，肝靜脈通暢。

2 討論

IPH是一種少見的與肝臟血流動力學異常相關的疾病，是肝內中小分支門靜脈閉塞性纖維化及硬化引起的竇前型門靜脈高壓癥。由意大利病理學家Banti首先描述，稱為Banti綜合征，又名原發(fā)性門靜脈高壓癥、非肝硬化性門靜脈纖維化、閉塞性門靜脈病、肝內門靜脈硬化等[1]。該病在全球各地均有報道，其中以日本、印度及地中海地區(qū)報道相對較多，且發(fā)病年齡及性別分布具有地域差異。日本的流行病學調查[2]顯示確診IPH的高峰年齡為40～50歲，平均年齡約為49歲，男女比例約為1∶2.7。而印度的研究結果[3]則顯示發(fā)病年齡相對年輕，為30～35歲，男女發(fā)病比例為2～4∶1，并認為該病的發(fā)生發(fā)展可能與居住環(huán)境的衛(wèi)生條件較差相關。我國的IPH報道較少，且多為個案報道[4]，可能與發(fā)病率低有關，也可能是臨床醫(yī)師對該病認識不充分而誤診為肝硬化門靜脈高壓癥。

IPH的病因及發(fā)病機制目前尚不清楚，研究[1,5-9]顯示可能與下列因素有關：(1)慢性感染。腸道細菌引起門靜脈持續(xù)感染，內毒素可直接損傷中小門靜脈內皮細胞引起炎癥反應，細菌抗原通過激發(fā)機體免疫反應及激活補體系統(tǒng)促進炎癥發(fā)展及門靜脈纖維化，進而形成門靜脈血栓及栓塞。(2)免疫紊亂。IPH患者常合并自身免疫性疾病，如混合性結締組織病、進行性系統(tǒng)硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，也常伴隨自身免疫性抗體陽性、IgA升高、T淋巴細胞數(shù)量增多等免疫相關指標的異常，此外HIV感染者中IPH發(fā)病率較高也提示免疫異常可能是病因之一。(3)暴露于毒物或藥物。長期服用硫唑嘌呤、6-硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤，慢性砷、銅、氯乙烯中毒等均可能促進IPH的發(fā)生。(4)高凝狀態(tài)及遺傳傾向。IPH患者肝活檢常發(fā)現(xiàn)中小門靜脈分支內血栓形成，但對于血栓是始發(fā)因素還是疾病進展的結果目前仍有爭議。另外有報道[9]發(fā)現(xiàn)IPH有家族聚集性發(fā)病特點，一些家系研究提示該病可能與KCNN3等基因突變有關。

IPH的臨床表現(xiàn)隨疾病進展而變化，常表現(xiàn)為門靜脈高壓癥導致的脾腫大及脾功能亢進、貧血、側支循環(huán)形成等，相對于肝硬化性門靜脈高壓癥，其食管胃底靜脈曲張及門靜脈血栓發(fā)生率較高，而門靜脈高壓性胃病、黃疸、肝性腦病及肝腎綜合征等較少見[5-6]。彩色多普勒超聲是首選檢查方法，能迅速且無創(chuàng)顯示門靜脈系統(tǒng)、肝靜脈及下腔靜脈的結構與血流特點，如發(fā)現(xiàn)肝內門靜脈分支管壁增厚、管腔狹窄甚至閉塞以及門靜脈海綿樣變性可作為診斷的主要征象[10]。Sharma等[11]研究顯示FibroScan檢測IPH患者的脾臟硬度明顯高于肝臟，而肝硬化患者則結果相反。鑒于該病臨床表現(xiàn)及影像學檢查缺乏特異性，進行肝臟病理檢查以排除肝硬化，進而明確IPH診斷則具有重要意義。劉霞等[12]通過32例IPH病理觀察總結出組織學診斷要點：廣泛的小匯管區(qū)纖維化伴小門靜脈支狹窄、閉塞；部分門靜脈分支擴張疝入小葉，直接連與擴張的肝竇；中等大門靜脈支擴張，可見管壁增厚及平滑肌增生，周圍纖維組織增生；匯管區(qū)伸出細小纖維隔，其中?？梢娂毮懝埽桓螌嵸|萎縮及結節(jié)狀再生相伴。IPH目前尚無統(tǒng)一診斷標準，歐洲肝病學會2015年發(fā)布的診治指南[13]指出必須同時滿足下列5項條件才可診斷：(1)具有門靜脈高壓癥臨床表現(xiàn)；(2)通過肝組織活檢排除肝硬化；(3)排除導致肝硬化或非肝硬化門靜脈高壓癥的其他慢性肝病，如慢性乙型及丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、Wilson病、血色?。?4)排除導致非肝硬化性門靜脈高壓的其他疾病，如血吸蟲病、結節(jié)病、先天性肝纖維化；(5)影像學檢查證實門靜脈及肝靜脈通暢。日本IPH研究組制定的2017版指南[2]提出：IPH是一種綜合征，在不同的疾病階段具有不同發(fā)病機制，應全面地根據一般實驗室檢查、影像學和病理學檢查結果做出診斷，需要排除下列疾?。焊斡不?、肝外門靜脈阻塞、布加綜合征、血液病、寄生蟲感染、肉芽腫性肝病、先天性肝纖維化、慢性病毒性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎的非肝硬化期。本例患者的臨床表現(xiàn)及各項檢查符合以上IPH的診斷標準得以確診。

IPH治療的核心是處理門靜脈高壓相關并發(fā)癥，包括預防和控制食管胃底靜脈曲張破裂出血、處理脾功能亢進等，推薦參考肝硬化門靜脈高壓癥治療的相關指南[2,13]。建議非選擇性β受體阻滯劑與內鏡治療為首選方案；對于藥物或內鏡治療無效的患者，可優(yōu)先選擇經頸靜脈肝內門體分流術，但操作難度大，技術要求較高；對合并嚴重脾功能亢進或上述方法治療效果欠佳者可考慮脾切除聯(lián)合門奇靜脈斷流術或門體分流術。IPH患者因無肝硬化，且肝儲備功能良好，故只要控制門靜脈高壓相關并發(fā)癥則遠期預后良好，多數(shù)可長期存活，但證據尚局限于小樣本病例報告，缺乏大樣本、前瞻性、高質量的臨床研究數(shù)據[6,14]。

本例患者因HBsAg陽性及顯著的脾大、血三系減少被誤診為乙型肝炎后肝硬化失代償期2年，經完善肝組織活檢才排除肝硬化，提示在臨床工作中應避免思維定式，盲目的把門靜脈高壓等同于肝硬化，尤其是在有基礎肝病患者中更應保持警惕，對于無肝硬化表現(xiàn)的門靜脈高壓病例，應首先懷疑IPH，積極實施肝活檢可以減少誤診。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：朱芳負責課題設計，擬定寫作思路，撰寫論文；袁玲負責收集數(shù)據；張振江、裴兵負責指導撰寫文章并定稿。