王莉　　張建勇

[摘要] 目的 提高重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合肺腺癌并心包轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)。 方法 分析遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2017—2018年收治的2例肺腺癌并心包轉(zhuǎn)移的患者，以“肺腺癌、重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液、心包轉(zhuǎn)移”為檢索詞檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SINOMED）、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)及維普信息資源系統(tǒng)，以“Adenocarcinoma、Pericardial metastasis、Recombinant human endostatin injection”為檢索詞檢索Pubmed檢索系統(tǒng)，并結(jié)合檢索文獻(xiàn)進(jìn)行分析。 結(jié)果 2例患者均為中青年，第1例為化療后2+年病情進(jìn)展，使用抗血管生成藥物恩度心包腔內(nèi)注射后心包積液吸收，效果明顯;第2例為診斷肺腺癌后服用克唑替尼治療，出現(xiàn)心包積液，考慮疾病進(jìn)展，予心包腔內(nèi)注射藥物恩度，心包積液有所吸收，但病情反復(fù)，效果差，現(xiàn)已去世。檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)40余篇，外文文獻(xiàn)70余篇?？偨Y(jié)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)腔內(nèi)注射藥物治療相關(guān)報(bào)道較多，雙藥聯(lián)合治療較單藥治療療效更好，但雙藥聯(lián)合治療副作用較單藥多，因此臨床上對(duì)于腔內(nèi)注射藥物的選擇根據(jù)患者病情制訂個(gè)體化的方案。 結(jié)論 肺腺癌并心包積液治療主要以治療原發(fā)病為主，恩度腔內(nèi)治療效果不一，仍需進(jìn)一步研究探討其可能機(jī)制。

[關(guān)鍵詞] ALK融合;肺腺癌;重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液;心包轉(zhuǎn)移

[中圖分類號(hào)] R733? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] C? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）13-0148-03

Experiences and literature review of recombinant human endostatin injection in treating two cases of ALK-fusion lung adenocarcinoma with pericardial metastasis

WANG Li? ?ZHANG Jianyong

Ward Ⅱ， Department of Respiratory and Critical Care Medicine， the Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Zunyi? ?563000， China

[Abstract] Objective To improve the understanding of recombinant human endostatin injection in the treatment of patients with anaplastic lymphoma kinase（ALK）-fusion lung adenocarcinoma and pericardial metastasis. Methods Two patients with lung adenocarcinoma and pericardial metastasis from 2017 to 2018 in the Affiliated Hospital of Zunyi Medical University were analyzed. The Chinese Biomedical Literature Service System（SINOMED）， Wanfang Medical Database and VIP Information Resource System were searched with "lung adenocarcinoma， pericardial metastasis， recombinant human endostatin injection" as the key words， and Pubmed Retrieval System was searched with “adenocarcinoma， pericardial metastasis， endostar” as the key words. The analysis was made with the retrieved literatures. Results The two patients were young and middle-aged. As for the first case， two years after chemotherapy， pericardial effusion was absorbed after anti-angiogenic drug endostar injection into pericardial cavity， with obvious effect. The second case was treated with crizotinib after diagnosis of lung adenocarcinoma. Pericardial effusion occurred. Considering the progress of the disease， endostar was injected into the pericardial cavity. Pericardial effusion was absorbed， yet with relapse of illness and poor effect. This case died. Relevant literatures at home and abroad were retrieved and summarized. There were many reports on intracavitary drug injection. Double-drug combination therapy has a better curative effect than single-drug therapy， but double-drug combination therapy has more side effects than single-drug therapy. Therefore， clinically， the selection of intracavitary drug injection should be individualized according to the patients condition. Conclusion The lung adenocarcinoma complicated with pericardial effusion is mainly treated as the primary disease， and endostar shows different therapeutic effects in cavity. Further research is still needed to explore its possible mechanism.

[Key words] ALK fusion; Lung adenocarcinoma; Recombinant human endostatin injection; Pericardial metastasis

肺癌已成為全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率及死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，成為死亡率極高的疾病[1-4]。肺腺癌是肺癌中常見(jiàn)的病理類型，晚期易合并心包積液，出現(xiàn)心包填塞和心力衰竭，影響患者的呼吸、循環(huán)功能。其治療以置管、利尿、注射化療藥物為主;血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）在惡性胸腹腔積液的形成過(guò)程中發(fā)揮十分重要的作用，惡性心包積液中VEGF 水平也較良性心包積液明顯上升[5-9]。本研究通過(guò)心包腔內(nèi)注射重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（商品名：恩度，規(guī)格：15 mg/3 mL，先聲藥業(yè)，批號(hào)：201912074）治療肺腺癌惡性心包積液2例，對(duì)心包腔內(nèi)藥物注射有一個(gè)更好的認(rèn)識(shí)，探討其療效不一的可能機(jī)制，為惡性心包積液的治療提供新的思路及依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1病例1

患者49歲，男，2015年1月因咳嗽、咳痰，于重慶西南醫(yī)院胸膜活檢組織明確病理活檢診斷為肺腺癌，并予規(guī)律化療6周期后停藥（培美曲塞+卡鉑），外院規(guī)律復(fù)診，疾病穩(wěn)定;2017年4月因病情進(jìn)展，出現(xiàn)心包積液就診于我院，心包置管積液，病理明確診斷為轉(zhuǎn)移性肺腺癌，予心包腔內(nèi)注射恩度1周2次治療，連續(xù)2周，后心包積液吸收，查心包彩超提示無(wú)心包積液，后多次返院外周予恩度化療，同時(shí)間斷化療，因不能耐受化療副作用，有明確ALK融合突變，予克唑替尼治療，因患者不能耐受化療所致副作用，使用克唑替尼后疾病進(jìn)展，現(xiàn)使用阿來(lái)替尼治療至今，心包積液一直未復(fù)發(fā)。

1.2 病例2

患者49歲，女，2018年6月因咳嗽、咳痰住院治療，行支氣管鏡病理明確診斷為肺腺癌，基因檢測(cè)提示ALK融合突變，予克唑替尼治療，服用8個(gè)月后行胸部CT提示疾病進(jìn)展，出現(xiàn)心包積液，考慮出現(xiàn)克唑替尼耐藥，因拒絕全身化療，心包積液細(xì)胞病理檢查仍提示轉(zhuǎn)移性腺癌，再次行基因檢測(cè)仍提示ALK融合突變，繼續(xù)靶向藥物，針對(duì)胸腔及心包積液，分別予貝伐珠單抗及恩度腔內(nèi)注射，經(jīng)治療后胸腔積液無(wú)好轉(zhuǎn)，心包積液有吸收，但該患者疾病進(jìn)展快，整體治療效果差，于2019年4月已去世。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

目前，對(duì)于惡性心包積液，心包腔內(nèi)注射藥物因其療效顯著、方便，已成為治療心包積液的一個(gè)重要的選擇方式;其腔內(nèi)注射的藥物有鉑類化學(xué)治療藥物、非鉑類化學(xué)治療藥物、生物免疫制劑、中成藥制劑、多種藥物聯(lián)合等;其中，重組人血管內(nèi)皮抑制素屬于非鉑類化學(xué)治療藥物，以“肺腺癌、心包轉(zhuǎn)移、重組人血管內(nèi)皮抑制素”為檢索詞，檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SINOMED）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普信息資源系統(tǒng)、中國(guó)知網(wǎng)，其相關(guān)報(bào)道有40余篇;以“Adenocarcinoma、Pericardial metastasis、Recombinant human endostatin injection”為檢索詞檢索Pubmed檢索系統(tǒng)，共檢索出70余篇;總結(jié)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)腔內(nèi)注射藥物治療相關(guān)報(bào)道較多，但對(duì)其療效，主要為雙藥聯(lián)合治療較單藥治療療效更好，但因雙藥聯(lián)合治療藥物副作用較單藥多，因此臨床上對(duì)于腔內(nèi)注射藥物的選擇根據(jù)患者病情制訂個(gè)體化的方案。

3 討論

惡性心包積液是肺腺癌常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，是惡性腫瘤的終末期表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、治療及預(yù)后。當(dāng)前主要的處理方式為利尿、穿刺引流、心包腔內(nèi)注射藥物、治療原發(fā)腫瘤病變等[4]。腫瘤性心包積液主要為腫瘤累及心包后形成新生血管，在各種炎癥細(xì)胞及因子的作用下，形成血性心包積液。ALK是由跨膜和胞質(zhì)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成的氨基酸蛋白質(zhì)，其突變主要由ALK基因與棘皮動(dòng)物微管蛋白樣4的融合引起，通過(guò)誘發(fā)下游通路相關(guān)信號(hào)激活起到致癌驅(qū)動(dòng)因子的作用，從而參與非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生[10-12]。血管生成是除腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和侵襲之外，癌癥發(fā)生發(fā)展的另一個(gè)重要的病理因素。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子是近年來(lái)證實(shí)在惡性胸腹腔積液形成過(guò)程中發(fā)揮重要的因子，其表達(dá)明顯上升，使得血管生成抑制劑應(yīng)運(yùn)而生，是控制腫瘤進(jìn)展的一種關(guān)鍵方法[13]。重組人血管內(nèi)皮抑制素即恩度，是治療腫瘤的新型生物制劑，于2002年經(jīng)中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進(jìn)行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)[14]，在抗腫瘤血管生成的一系列環(huán)節(jié)中發(fā)揮作用，與貝伐珠單抗均作用于VEGF抗血管生成;但貝伐珠單抗較少應(yīng)用于心包腔內(nèi)注射，曾有1例報(bào)道用于心包腔內(nèi)，但未在臨床上廣泛應(yīng)用[15-17];而恩度目前廣泛應(yīng)用于心包腔內(nèi)注射。魏蕾等[18]研究表明采用恩度單藥30 mg心包腔內(nèi)給藥肺癌晚期大量心包積液患者，在治療及隨訪過(guò)程中未見(jiàn)任何不適表現(xiàn)，療效明顯，副作用小。而本文中2例患者使用恩度行局部化療，1周2次，每次30 mg，連續(xù)2周;第1例男性患者診斷為肺癌全身化療后病變進(jìn)展，通過(guò)心包腔內(nèi)局部用藥，心包積液吸收，癥狀好轉(zhuǎn)，多次復(fù)查未見(jiàn)新增心包積液，現(xiàn)使用靶向藥物治療中，疾病穩(wěn)定;第2例為診斷肺癌后使用克唑替尼靶向藥物治療，因藥物耐藥出現(xiàn)疾病進(jìn)展，治療過(guò)程中呈使用恩度心包腔內(nèi)化療，貝伐珠單抗胸腔內(nèi)注射，雖心包積液有吸收，但效果差，疾病進(jìn)展。通過(guò)對(duì)2例患者的治療，體會(huì)如下：①2例均為肺腺癌合并心包積液，對(duì)恩度腔內(nèi)注射均有治療反應(yīng)，但第1例為男性患者，有吸煙史，無(wú)胸腔積液，于化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，僅出現(xiàn)一個(gè)部位的積液，治療后仍能很好的維持;第2例為女性患者，無(wú)吸煙史，診斷明確后即加用靶向藥物治療，很快出現(xiàn)藥物耐藥，并存在多漿膜腔積液，心包積液經(jīng)局部注射恩度治療后有吸收，但胸腔積液無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，病情發(fā)展快，是否恩度對(duì)腫瘤單一部位的治療效果較多漿膜腔積液治療效果更好，需進(jìn)一步探討。②2例有ALK融合突變，但使用靶向藥物治療時(shí)間不一，女性患者使用靶向藥物后進(jìn)行局部藥物化療，是否有靶向藥物耐藥后導(dǎo)致腫瘤致病因子結(jié)構(gòu)改變，化療效果差，加快疾病進(jìn)程;同時(shí)化療后是否能改變患者致病因子，影響預(yù)后。③腺癌已成為非小細(xì)胞肺癌主要的病理類型，在中青年患者中，肺癌發(fā)病率逐年上升，且男性肺腺癌檢出率較以往有上升趨勢(shì)，是否與環(huán)境、生活習(xí)慣、飲食、肺癌年輕化有關(guān);同時(shí)，在同等條件下，男性的治療效果較女性更佳，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究，但分析的樣本過(guò)少，有局限性，是否存在個(gè)體差異需大量數(shù)據(jù)分析總結(jié)，從而更好地為臨床服務(wù)及指導(dǎo)新的方向。

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（收稿日期：2020-12-03）