連結(jié)靜　　程兆俊　　寧雯雯　　陳益明

[摘要] 目的 了解早孕期血清產(chǎn)前篩查標志物妊娠相關(guān)性蛋白A（PAPP-A）和游離人絨毛膜促性腺激素β亞基（free β-hCG）預測晚期自然流產(chǎn)的價值。 方法 回顧性分析2017年1月至2019年12月在杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院參加早孕期產(chǎn)前篩查且隨訪結(jié)局為發(fā)生晚期自然流產(chǎn)的209例孕婦為自然流產(chǎn)組，并隨機選擇374例同期生育正常胎兒的孕婦作為對照組，比較兩組孕婦的早孕期血清free β-hCG和PAPP-A水平。采用二元Logistic回歸分析對早孕篩查標志物是否為自然流產(chǎn)的保護和危險因素進行篩選，利用ROC曲線確定截斷值、曲線下面積（AUC），對自然流產(chǎn)的診斷價值進行評價。 結(jié)果 自然流產(chǎn)組孕婦的血清PAPP-A水平為0.90（0.21，2.39）MoM，低于對照組的0.97（0.43，2.38）MoM，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，PAPP-A MoM 升高是自然流產(chǎn)的保護因素，其OR值為0.659，95%CI：0.463～0.937;自然流產(chǎn)組的free β-hCG為0.93（0.30，2.69）MoM，低于對照組的1.07（0.33，3.61）MoM，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.048）。但free β-hCG MoM不是自然流產(chǎn)的危險或保護因素（OR=0.811，P=0.112）。 結(jié)論 PAPP-A對晚期自然流產(chǎn)有預測價值，PAPP-A結(jié)合預產(chǎn)年齡、孕齡和體重可以提高預測價值，但free β-hCG對晚期自然流產(chǎn)的預測價值有待進一步探討。

[關(guān)鍵詞] 早孕期;產(chǎn)前篩查;PAPP-A;free β-hCG;晚期自然流產(chǎn)

[中圖分類號] R714.24? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）13-0069-04

Value of serological prenatal screening indexes in early pregnancy in predicting late spontaneous

LIAN Jiejing1， 2? ?CHENG Zhaojun3? ?NING Wenwen2? ?CHEN Yiming1， 2

1.Prenatal Diagnosis Center， Hangzhou Obstetrics and Gynecology Hospital， Hangzhou? ?310008， China; 2.The Fourth Clinical Medical College， Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou? ?310003， China; 3.Reproductive Medicine Center， Hangzhou Obstetrics and Gynecology Hospital， Hangzhou? ?310008， China

[Abstract] Objective To understand the value of serum prenatal screening markers（PAPP-A） and free beta subunit-human chorionic gonadotropin （free β-hCG）in predicting late spontaneous abortion during early pregnancy. Methods A total of 209 pregnant women who participated in prenatal screening during early pregnancy in Hangzhou Obstetrics and Gynecology Hospital from January 2017 to December 2019 and whose follow-up results showed late spontaneous abortion were randomly selected as the spontaneous abortion group， and 374 pregnant women who were given birth to normal fetuses at the same time were selected as the control group. The serum free β-hCG and PAPP-A levels of the two groups of pregnant women during early pregnancy were compared. Binary logistic regression analysis was used to screen whether early pregnancy screening markers were protective and risk factors for spontaneous abortion. ROC curve was used to determine truncation value and area under curve to evaluate the diagnostic value of spontaneous abortion. Results The serum PAPP-A level of pregnant women was 0.90（0.21， 2.39） MoM in the spontaneous abortion group， which was lower than that in the control group （0.97 [0.43， 2.38] MoM）. The difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. The results of binary logistic regression analysis showed that the increase of PAPP-A MoM was the protective factor for spontaneous abortion， and its OR value was 0.659 and 95%CI： 0.463-0.937. The free β-hCG was（0.93 [0.30， 2.69]） MoM in the spontaneous abortion group， which was lower? than that of（1.07[0.33， 3.61] MoM） in the control group， and the difference between the two groups was statistically significant（P=0.048）. However， free β-hCG MoM was not a risk or protective factor for spontaneous abortion（OR=0.811， P=0.112）. Conclusion PAPP-A bears a predictive value for late spontaneous abortion. PAPP-A combined with pre-delivery age，gestational age and body weight can improve the predictive value， but the predictive value of free β-hCG for late spontaneous abortion needs to be further discussed.

[Key words] Early pregnancy; Prenatal screening; PAPP-A; free β-hCG; Late spontaneous abortion

流產(chǎn)是指孕齡不足28周，胎兒體重不足1000 g而終止妊娠者，發(fā)生在孕12周以前的流產(chǎn)為早期流產(chǎn)，孕12周以上至不足28周的流產(chǎn)為晚期流產(chǎn)[1]。在自然狀態(tài)（非人為因素）發(fā)生的流產(chǎn)稱為自然流產(chǎn)，是妊娠期間常見的并發(fā)癥，在所有臨床妊娠中的發(fā)生率約為15%，主要由胎兒染色體異常[2]、母體內(nèi)分泌失調(diào)、感染、環(huán)境射線以及不健康的生活方式等因素引起[3]。早期自然流產(chǎn)中超過50%是由染色體異常引起[4]，而引起晚期自然流產(chǎn)的因素比較復雜，主要有子宮病變、全身性疾病、胎盤發(fā)育不良、內(nèi)分泌功能失調(diào)、染色體異常、遺傳因素缺陷等[5]。晚期自然流產(chǎn)對孕婦的身心健康造成很大的影響，其影響程度與孕齡大小呈正相關(guān)[6]。因此對晚期自然流產(chǎn)的早期診斷并制訂合理的預防及處理措施至關(guān)重要。有研究表明，孕早期產(chǎn)前篩查血清學指標妊娠相關(guān)性蛋白A（Pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A）和游離人絨毛膜促性腺激素β亞基（Free β-human chorionic gonadotr-opin，free β-hCG）對妊娠高血壓綜合征（妊高征）、胎兒宮內(nèi)生長受限、出生低體重兒及妊娠糖尿病等有一定的預測能力[7-8]。孕早期聯(lián)合篩查（即胎兒頸項透明層厚度NT結(jié)合孕婦年齡、孕齡、體重及母體血清學檢查）可作為產(chǎn)前篩查的有效手段之一[9-11]。本研究主要回顧性分析早孕期血清學篩查指標PAPP-A和free β-hCG的結(jié)果對晚期自然流產(chǎn)的早期預測價值，為晚期自然流產(chǎn)的早期診斷提供依據(jù)，更好地為自然流產(chǎn)的高危孕婦提供個性化孕期咨詢，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2017年1月至2019年12月在杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心進行早孕期血清學篩查的孕婦作為研究對象。納入標準：①孕9～13+6在本院進行早孕期產(chǎn)前篩查;②孕12～28周發(fā)生自然流產(chǎn)。排除標準[12-13]：①多胎妊娠;②輔助生殖技術(shù)助孕。共有209例孕婦符合納入標準，作為自然流產(chǎn)組。并隨機抽取同期正常分娩的孕婦374例作為對照組，排除標準：①多胎妊娠;②孕期有并發(fā)癥;③早產(chǎn);④新生兒有畸形或出生缺陷;⑤輔助生殖技術(shù)助孕。

1.2 方法

在孕 9～13+6周之間抽取孕婦靜脈血3 mL于真空采血管中，待血清自然析出后，離心5 min（3500 r/min），分離血清置于2～8℃冰箱中保存，標本1周內(nèi)完成檢測，其結(jié)果經(jīng)孕齡和體重校正后的中位數(shù)倍數(shù)（Multiple of median，MoM值）表示[14]。

1.3儀器和試劑

使用1235全自動時間分辨免疫熒光分析儀（Perkin-Eimer公司）及配套的PAPP-A和freeβ-hCG試劑、標準品、質(zhì)控品。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件（美國IBM SPSS公司）進行數(shù)據(jù)分析，孕婦年齡、體重、孕齡等是否正態(tài)分布采用 One-sample Kolmogorov-Smirnov 檢驗，數(shù)據(jù)呈偏態(tài)分布，偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)及百分位數(shù)[M（P2.5，P97.5）]表示。采用二元Logistic回歸分析計算各相關(guān)變量比值比（OR）及95%置信區(qū)間（CI）。利用ROC曲線確定PAPP-A、free β-hCG對自然流產(chǎn)的最佳截斷值、AUC、約登指數(shù)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。此時AUC最大且敏感度較高的風險模型具有更優(yōu)秀的診斷價值。

2 結(jié)果

2.1兩組孕婦基礎(chǔ)資料比較

自然流產(chǎn)組孕婦的預產(chǎn)年齡和體重均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）;自然流產(chǎn)組孕婦的孕齡低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）。

2.2 兩組孕婦早孕期PAPP-A 及free β-hCG MoM水平比較

自然流產(chǎn)組的PAPP-A和free β-hCG MoM水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.3早孕篩查標志物對自然流產(chǎn)的二元Logistic回歸分析

二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，PAPP-A MoM升高是自然流產(chǎn)的保護因素（P<0.05），其OR值為0.659，95%CI：0.463～0.937;free β-hCG MoM對自然流產(chǎn)無診斷價值（P>0.05）。另外孕婦的基礎(chǔ)資料中孕齡增加是自然流產(chǎn)的保護因素（P<0.001），其OR值為0.875，95%CI：0.842～0.909，而預產(chǎn)年齡和孕婦體重是自然流產(chǎn)的危險因素（P<0.001），其OR值分別為1.134和1.054。

2.4 PAPP-A MoM、free β-hCG MoM對自然流產(chǎn)的預測價值

PAPP-A MoM、free β-hCG MoM對自然流產(chǎn)的AUC分別為0.568和0.549（P<0.05）。PAPP-A+年齡+體重+孕齡對自然流產(chǎn)的AUC分別為0.726（95%CI：0.682～0.769，P<0.001），當截斷值為0.39時，敏感度和特異度分別為62.20%和75.40%。

3 討論

自然流產(chǎn)的發(fā)生對孕婦的身心造成嚴重傷害，如果早孕期對自然流產(chǎn)存在有效的預測指標，對可能發(fā)生晚期自然流產(chǎn)的患者在妊娠早期提前進行干預，可降低自然流產(chǎn)的發(fā)生率，改善遠期的妊娠結(jié)局。目前早孕期產(chǎn)前聯(lián)合篩查主要包括胎兒唐氏綜合征和愛德華氏綜合征的篩查。由于PAPP-A和free β-hCG兩項生化指標的血清水平會隨著孕齡、胎兒個數(shù)、孕婦年齡、體重等存在較大差異，將以上因素考慮在內(nèi)得到MoM值使其標準化，使結(jié)果的對比更加直觀、規(guī)范。由滋養(yǎng)層細胞和蛻膜細胞合成并分泌的PAPP-A作為一種敏感度高、特異度強的血清標志物，不但在早孕期篩查唐氏綜合征具有重要的意義，而且在預測妊娠結(jié)局的方面也有著重要作用。

本研究結(jié)果顯示，自然流產(chǎn)組孕婦的血清PAPP-A水平低于對照組（0.90 MoM vs. 0.97 MoM），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，PAPP-A MoM 升高是自然流產(chǎn)的保護因素（OR=0.659），也就是說孕婦的血清PAPP-A水平降低是發(fā)生自然流產(chǎn)的危險因素，提示檢測血清PAPP-A水平可以作為預測晚期自然流產(chǎn)的指標，與何曉梅等[15]研究的結(jié)果相似。目前認為PAPP-A參與了滋養(yǎng)層細胞的增生和分化，其血清學的檢測結(jié)果變化可間接反映胎兒的生長[16]。大量研究[17-20]發(fā)現(xiàn)，PAPP-A水平的降低與不良妊娠有相關(guān)性，當PAPP-A濃度值下降，則77%可出現(xiàn)流產(chǎn)或胚胎停育等臨床癥狀。

本研究結(jié)果顯示，自然流產(chǎn)組的free β-hCG低于對照組（0.93 MoM vs. 1.07 MoM），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.048）。但二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，free β-hCG MoM不是自然流產(chǎn)的危險或保護因素（P>0.05）。free β-hCG作為早孕期產(chǎn)前篩查的另一個血清學指標，是由胎盤合體滋養(yǎng)細胞分泌并通過絨毛膜間隙進入母體，其在胚胎著床后開始分泌，妊娠8～10周達到峰值，主要功能是促進絨毛的發(fā)育和胎盤的形成[21]。free β-hCG的水平往往可反映胎盤功能，其水平異?？勺鳛樘ケP功能不良的早期預測指標。Roiz-Hernandez等[22]研究指出，孕中期的子癇前期孕婦血清free β-hCG水平明顯低于正常對照組孕婦。當free β-hCG水平顯著降低時，提示胎兒發(fā)育不良或?qū)m外妊娠[23]。也有研究認為，胎盤因素導致的晚期自然流產(chǎn)會導致free β-hCG水平出現(xiàn)顯著降低，子癇前期出現(xiàn)的胎盤功能異常也可引起free β-hCG水平降低，將free β-hCG結(jié)果作為指導晚期自然流產(chǎn)臨床診療的依據(jù)[24]，但本研究結(jié)果未能發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象，可能與所采用的病例數(shù)有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，自然流產(chǎn)組孕婦的預產(chǎn)年齡和體重均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）;但預產(chǎn)年齡和孕婦體重的OR值分別為1.134和1.054，與1.0相近，再者PAPP-A MoM水平均經(jīng)孕齡和體重的校正，因此自然流產(chǎn)組和對照組的孕齡和體重的差異對PAPP-A、free β-hCG MoM水平影響有限，但這二者結(jié)合預產(chǎn)年齡、孕齡和體重可提高對晚期自然流產(chǎn)的預測價值。本研究結(jié)果顯示，自然流產(chǎn)組孕婦的體重顯著高于對照組，提示孕前肥胖及孕期體重增加導致晚期流產(chǎn)的發(fā)生，與許霞等[25]研究結(jié)果一致。因此孕前體重的控制及合理孕期營養(yǎng)的攝入是降低晚期自然流產(chǎn)的一項預防措施。本研究結(jié)果顯示，自然流產(chǎn)組孕婦的孕齡低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001），孕齡增加是自然流產(chǎn)的保護因素，其OR值為0.875，提示孕齡不增加是自然流產(chǎn)的危險因素，胎兒在母體內(nèi)容易發(fā)生流產(chǎn)可能。

綜上所述，PAPP-A對晚期自然流產(chǎn)有預測價值，PAPP-A結(jié)合預產(chǎn)年齡、孕齡和體重可以提高預測價值，但free β-hCG對晚期自然流產(chǎn)暫無預測價值，有待進一步研究。

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（收稿日期：2020-12-11）