李夢(mèng)洋

（河南省鄭州市第七人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科三病區(qū) 鄭州450006）

卒中繼發(fā)癲癇是指腦卒中后出現(xiàn)癲癇發(fā)作,分卒中后早期癲癇與卒中后遲發(fā)性癲癇,卒中后遲發(fā)性癲癇是腦卒中2周后發(fā)病,可加重患者腦組織損害,對(duì)患者預(yù)后有極大的不良影響,且卒中繼發(fā)癲癇者病灶難以清除,需長(zhǎng)期規(guī)范服用抗癲癇藥[1～2]。丙戊酸鈉片是臨床常用廣譜抗癲癇藥物,作用良好,但部分患者應(yīng)用效果欠佳,須考慮聯(lián)合用藥以提高治療效果。拉莫三嗪是新型抗癲癇藥,能維持更長(zhǎng)間歇期無(wú)癲癇發(fā)作,安全有效。本研究探討拉莫三嗪與丙戊酸鈉片聯(lián)合使用對(duì)卒中繼發(fā)癲癇患者的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下:

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1月～2018年2月收治的99例卒中繼發(fā)癲癇患者臨床資料,根據(jù)治療方法的不同分為對(duì)照組48例和研究組51例。研究組男29例,女22例；年齡47～70歲,平均（58.12±5.49）歲；卒中類型:腦出血17例,腦梗死34例。對(duì)照組男28例,女20例；年齡48～71歲,平均（59.33±5.62）歲；卒中類型:腦出血16例,腦梗死32例。兩組基線資料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)臨床顱腦CT與MRI檢查確診為腦卒中,患者腦卒中2周后出現(xiàn)癲癇發(fā)作,為遲發(fā)性癲癇,經(jīng)腦電圖確診,頸內(nèi)動(dòng)脈異戊巴比妥試驗(yàn)（IAP）陽(yáng)性；臨床資料完整。（2）排除標(biāo)準(zhǔn):既往有癲癇病史；顱腦手術(shù)、腦外傷、全身感染、顱腦腫瘤等所致的繼發(fā)癲癇發(fā)作；對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏；伴嚴(yán)重心肺功能障礙。

1.3 治療方法 兩組均予以腦卒中常規(guī)治療,如調(diào)節(jié)血壓、血脂、臥床休息等,同時(shí)予以腦出血、腦梗死對(duì)癥治療。

1.3.1 對(duì)照組 予以丙戊酸鈉片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20073490）治療,口服丙戊酸鈉,3次/d,初始劑量0.2 g/次；用藥5 d后,若患者無(wú)癲癇癥狀,繼續(xù)以此劑量服用,若患者發(fā)生癲癇,應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況遵醫(yī)囑調(diào)整劑量,最大劑量不超過(guò)1.6 g/d。用藥1年。

1.3.2 研究組 予以拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉片治療。拉莫三嗪片（注冊(cè)證號(hào)H20160627）初始劑量25 mg/d,1次/d,連續(xù)服用2周,若癥狀得以控制則以此劑量繼續(xù)使用,若為控制不滿意則每2周增加25 mg,直至控制滿意,但最大使用劑量不超過(guò)100 mg/d。丙戊酸鈉片用藥方法同對(duì)照組。用藥1年。

1.4 觀察指標(biāo)（1）療效。完全控制:患者抽搐、失神等臨床癥狀消失,癲癇未再發(fā)作；顯效:上述癥狀明顯好轉(zhuǎn),癲癇發(fā)作頻率降低≥75%；有效:上述癥狀有所好轉(zhuǎn),癲癇發(fā)作頻率降低50%～74%；無(wú)效:上述癥狀無(wú)變化甚至加重,癲癇發(fā)作頻率降低＜50%。將完全控制、顯效及有效計(jì)為總有效。（2）治療前后腦電圖變化,包括累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)、癲癇樣放電。（3）治療前后癲癇改善情況,包括癲癇發(fā)作頻率、癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間。（4）不良反應(yīng)發(fā)生情況,統(tǒng)計(jì)皮疹、胃腸道反應(yīng)、嗜睡、感覺異常發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,其中計(jì)量資料以（±s）表示,進(jìn)行t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料以%表示,予以χ2檢驗(yàn),P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩 組 療 效 對(duì) 比 研 究 組 治 療 總 有 效 率 為94.12%,較對(duì)照組的75.00%高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效對(duì)比[例(%)]

2.2 兩組腦電圖變化對(duì)比 治療前兩組累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)、癲癇樣放電對(duì)比無(wú)顯著差異（P＞0.05）；治療1年后研究組累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)、癲癇樣放電優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腦電圖變化對(duì)比(t/180 s，±s)

表2 兩組腦電圖變化對(duì)比(t/180 s，±s)

癲癇樣放電治療前 治療1年后研究組對(duì)照組組別 n 累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)治療前 治療1年后51 48 t P 6.97±2.38 7.12±2.64 0.297 0.767 3.51±1.24 5.01±1.57 5.292＜0.001 15.12±4.63 14.85±5.01 0.279 0.761 7.03±4.06 10.24±3.55 4.177 ＜0.001

2.3 兩組癲癇改善情況對(duì)比 治療1年后研究組癲癇發(fā)作頻率較對(duì)照組降低,持續(xù)時(shí)間較對(duì)照組縮短（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后癲癇發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間對(duì)比(±s)

表3 兩組治療前后癲癇發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間對(duì)比(±s)

持續(xù)時(shí)間（min/次）治療前 治療1年后研究組對(duì)照組組別 n 發(fā)作頻率（次/年）治療前 治療1年后51 48 t P 3.01±0.99 2.86±1.05 0.732 0.466 0.48±0.23 1.19±0.54 8.600＜0.001 4.72±1.85 4.67±2.01 0.129 0.898 2.17±1.02 3.11±1.13 4.349＜0.001

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 研究組發(fā)生皮疹2例、嗜睡2例、感覺異常1例、胃腸道反應(yīng)2例,不良反應(yīng)發(fā)生率為13.73%（7/51）；對(duì)照組發(fā)生皮疹1例、感覺異常1例、嗜睡2例、胃腸道反應(yīng)2例,不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%（6/48）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比無(wú)顯著差異（χ2=0.033,P=0.857）。

3 討論

卒中繼發(fā)癲癇發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前認(rèn)為與以下因素有關(guān):卒中后膠質(zhì)組織增生形成中風(fēng)囊,病灶周圍膠質(zhì)細(xì)胞增生,進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞放電,誘發(fā)出癲癇灶；卒中后改變神經(jīng)細(xì)胞膜穩(wěn)定性,增高神經(jīng)細(xì)胞興奮性并同步放電,加之腦代謝產(chǎn)物作用,可誘發(fā)患者癲癇發(fā)作,加重患者腦組織病理?yè)p害,增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

丙戊酸鈉片抗癲癇作用廣泛,易透過(guò)血腦屏障,抑制丁醛酸脫氫酶、氨基丁酸轉(zhuǎn)化酶以起到抗癲癇作用；可調(diào)節(jié)鈉離子通道活性,參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化與提高神經(jīng)元可塑性；可增加神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)γ-氨基丁酸（GABA）含量、活性,進(jìn)而調(diào)節(jié)蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,達(dá)到抗癲癇作用[3～4]。拉莫三嗪是葉酸拮抗劑,作為一種新型抗癲癇藥,通過(guò)阻滯鈉通道,抑制谷氨酸鹽等神經(jīng)遞質(zhì)病理性釋放,增強(qiáng)GABA能神經(jīng)傳遞的作用,降低機(jī)體興奮性突觸后電位,從而減輕細(xì)胞水腫,發(fā)揮抗癲癇作用。拉莫三嗪對(duì)于頑固性癲癇有較好作用,在發(fā)揮抗癲癇同時(shí)不影響機(jī)體神經(jīng)細(xì)胞正常電活動(dòng),且不干擾其他抗癲癇藥物的代謝,與丙戊酸鈉聯(lián)合使用時(shí),其半衰期明顯延長(zhǎng),血藥濃度增加,效果明確[5～8]。本研究結(jié)果顯示,治療1年后研究組總有效率高于對(duì)照組,累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)、癲癇樣放電指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組,癲癇發(fā)作頻率低于對(duì)照組,持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組（P＜0.05）。表明拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉片治療卒中繼發(fā)癲癇患者,能提高治療效果,促進(jìn)癲癇消失,明顯改善腦電圖變化。兩者聯(lián)合使用,作用機(jī)制互補(bǔ),既能延長(zhǎng)藥物半衰期,還可增強(qiáng)GABA突觸后的作用,顯著擴(kuò)大抗癲癇譜。兩者聯(lián)合作用在卒中繼發(fā)癲癇患者突觸前膜離子通道之上,能明顯降低腦細(xì)胞谷氨酸傳遞,進(jìn)而保護(hù)腦部細(xì)胞,降低腦水腫現(xiàn)象,保障神經(jīng)元細(xì)胞活性；還能抑制患者腦缺血區(qū)域自由基,避免腦缺血損傷神經(jīng)元細(xì)胞,防止其發(fā)生異常放電,從多方面提高治療有效性。此外,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比無(wú)顯著性差異（P＞0.05）,提示兩者聯(lián)合治療卒中繼發(fā)癲癇,安全性高,治療期間發(fā)生的胃腸道反應(yīng)、嗜睡等不良反應(yīng)在停藥后即可恢復(fù),出現(xiàn)的皮疹,未經(jīng)治療或使用抗過(guò)敏藥即可解決,無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述,拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉片治療卒中繼發(fā)癲癇患者,療效確切,能明顯改善腦電圖變化,促進(jìn)癲癇消失,安全性高。