張先鋒，黃 爍，王 巖

(中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六七醫(yī)院，遼寧 大連 116041)

子宮內(nèi)膜異位癥(EMT)是一種育齡期婦女常見(jiàn)良性疾病，該癥可累及盆腔內(nèi)外，容易引起痛經(jīng)、不孕、盆腔疼痛、異位結(jié)節(jié)等。目前臨床以手術(shù)治療為主，多采用腹腔鏡微創(chuàng)保守手術(shù)治療，盡管該術(shù)式有助于切除內(nèi)膜異位病灶，且可保留患者生育功能，但腹腔鏡手術(shù)不能有效根除微小病灶，致使術(shù)后易反復(fù)，因此常需術(shù)后聯(lián)合藥物治療以提高療效。以往臨床多采用性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRHa)等藥物抑制垂體促性腺激素分泌，但其毒副作用較多，患者不甚滿意[1]。中醫(yī)認(rèn)為EMT屬于內(nèi)有熱邪之癥，加之中醫(yī)多從肝論治婦科疾病，肝失血養(yǎng)會(huì)使肝失疏泄，久之會(huì)郁滯化火，使陰陽(yáng)、氣血和臟腑功能失調(diào)，因此臨床治療應(yīng)以養(yǎng)血柔肝、疏肝清熱為治法。宣郁通經(jīng)湯是治療婦科疾病經(jīng)典方劑，具有補(bǔ)肝血、解肝郁、利肝氣、降肝火等功效[2]。異位的子宮內(nèi)膜具有抗原性，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗子宮內(nèi)膜抗體(EMAb)，血清EMAb可作為評(píng)價(jià)治療EMT療效的敏感指標(biāo)；基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)與內(nèi)膜異位病灶的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切。對(duì)此，本研究觀察了EMT患者接受腹腔鏡保守治療術(shù)后輔以宣郁通經(jīng)湯治療對(duì)卵巢功能及相關(guān)血清指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[3]中EMT的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)腹腔鏡檢查確診，血清EMAb抗體呈陽(yáng)性，血清CA125>35 IU/mL，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、痛經(jīng)、盆腔包塊、性交痛等；②中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證分型為肝氣郁結(jié)證，癥見(jiàn)脅痛，胸悶，脘脹，噯氣，乳房脹痛，痛經(jīng)，月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)行不暢，經(jīng)色暗夾有血塊，盆腔有結(jié)節(jié)包塊，舌紫暗，苔薄白，脈弦；③病程1～8年；④囊腫直徑4.1～8.3 cm；⑤均接受腹腔鏡下卵巢子宮內(nèi)膜異位癥囊腫剔除術(shù)，對(duì)無(wú)生育需求者加行診刮術(shù)；⑥年齡22～43歲；⑦患者對(duì)本次臨床試驗(yàn)知情同意。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有主要臟器嚴(yán)重能障礙、血液系統(tǒng)疾病及免疫功能障礙者；②有腹腔鏡手術(shù)治療禁忌證者；③伴原發(fā)性痛經(jīng)、排卵障礙、卵巢惡性腫瘤、其他類型卵巢囊腫、子宮肌瘤、子宮腺肌癥等婦科疾病者；④妊娠期及哺乳期婦女；⑤精神疾病史及意識(shí)障礙者；⑥近期接受其他治療EMT的藥物、激素類藥物治療者。

1.3一般資料 選擇2018年8月—2019年7月在聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六七醫(yī)院接受治療的EMT患者126例，按照隨機(jī)平行分組法分為2組：觀察組63例，年齡22～43(31.2±2.5)歲；囊腫直徑4.1～8.0(6.2±0.8)cm；美國(guó)生育學(xué)會(huì)EMT分期：Ⅱ期33例，Ⅲ期30例。對(duì)照組63例，年齡25～41(34.3±2.7)歲；囊腫直徑4.5～8.3(6.5±0.9)cm；美國(guó)生育學(xué)會(huì)EMT分期：Ⅱ期35例，Ⅲ期28例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法 對(duì)照組于術(shù)后采用注射用醋酸曲普瑞林(Ipsen Pharma Biotech，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20140298，規(guī)格：3.75 mg/支)肌肉注射，3.75 mg/次，1次/28 d，連續(xù)治療6個(gè)月。觀察組在此基礎(chǔ)上輔以宣郁通經(jīng)湯加味治療，組方：酒白芍、土鱉蟲(chóng)、當(dāng)歸、丹皮各15 g，山梔子、炒白芥子、徐長(zhǎng)卿、延胡索各9 g，柴胡、川郁金、黃芩、吳茱萸、香附、炙甘草各3 g。隨證加減：痛經(jīng)甚者加川牛膝、皂角刺各10 g；經(jīng)量多者加益母草、劉寄奴各12 g； 經(jīng)量少、經(jīng)色暗夾有血塊者加赤芍、桃仁各8 g；兼有氣虛者去柴胡、香附，加黨參、炙綿芪各10 g。水煎取汁，每日1劑，分早晚溫服，共治療8周。

1.5觀察指標(biāo) ①對(duì)比2組治療效果。②2組分別于治療前及治療8周后排卵1周后應(yīng)用CC-09型全自動(dòng)生化血清分析儀(日本遠(yuǎn)恒公司提供)檢測(cè)性激素卵泡刺激素(FSH)、雌激素(E2)、促黃體生成素(LH)水平。③2組分別于治療前及治療8周后應(yīng)用酶標(biāo)儀(南京德鐵實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司提供)，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清MMP-9、EMAb水平，嚴(yán)格參考試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。④2組采用腹部B超檢測(cè)排卵前1 d卵泡直徑，采用彩色多普勒超聲檢測(cè)黃體期和卵泡期的卵巢基底動(dòng)脈收縮期最大流速(PSV)。⑤記錄2組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ①參考《子宮內(nèi)膜異位癥(第2版)》[5]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]評(píng)定臨床療效。顯效：月經(jīng)異常等癥狀消失，B超檢查顯示盆腔無(wú)包塊，中醫(yī)證候積分減少≥60%；有效：主要癥狀明細(xì)緩解，B超顯示盆腔無(wú)包塊，中醫(yī)證候積分減少59%～40%；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)證候積分減少<40%?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 通過(guò)SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析各組數(shù)據(jù)，2組計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，比較均用2檢驗(yàn)；2組的計(jì)量資料以表示，組內(nèi)組間比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組臨床效果比較 觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組子宮內(nèi)膜異位癥患者治療8周后臨床治療效果比較 例(%)

2.22組治療前后性激素水平比較 2組治療后血清FSH、E2、LH水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組治療后的各性激素指標(biāo)水平均低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組子宮內(nèi)膜異位癥患者治療前后性激素水平比較

2.32組治療前后血清EMAb、MMP-9水平比較2組治療后血清EMAb、MMP-9水平均明顯降低，且觀察組降低更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組子宮內(nèi)膜異位癥患者治療前后各血清指標(biāo)比較

2.42組治療后超聲檢測(cè)結(jié)果比較 觀察組排卵前1 d卵泡直徑、黃體期及卵泡期的PSV均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組子宮內(nèi)膜異位癥患者治療8周后超聲檢測(cè)結(jié)果比較

2.52組治療安全情況 觀察組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組子宮內(nèi)膜異位癥患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

EMT是一種性激素依賴性疾病，具有侵襲性較高、病情易反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)，該癥的臨床癥狀復(fù)雜多變。據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示，有40%以上的育齡女性不孕癥與EMT關(guān)系密切，嚴(yán)重影響患者健康、生活質(zhì)量及孕育。目前，腹腔鏡保守手術(shù)是EMT的重要治療手段，通過(guò)切除鏡下可見(jiàn)的異位病灶，以解除局部粘連，重建盆腔器官正常解剖結(jié)構(gòu)，且可保留患者的生育功能，但該術(shù)式難以徹底根除侵襲較深的微小病灶或不典型病灶，鑒于該癥具有侵襲性、播散度較高的特點(diǎn)，因此術(shù)后需結(jié)合其他藥物促使殘余病灶脫落[7]。GnRHa是一種促性腺激素釋放激素，通過(guò)抑制垂體促性腺激素分泌，使FSH、LH在一定時(shí)間內(nèi)快速升高，并迅速降低，繼而有助于使殘余病灶萎縮、脫落，達(dá)到預(yù)防病情復(fù)發(fā)的目的[8]。但隨著GnRHa臨床應(yīng)用研究增多，發(fā)現(xiàn)該類藥物可引起多種藥物不良反應(yīng)，且具有致妊娠率和胚胎種植率降低的弊端，增加育齡婦女受孕難度[9]。

中醫(yī)將EMT歸為“癥瘕”“月經(jīng)不調(diào)”等范疇，其病位在肝，肝主疏泄，以氣為用，當(dāng)受到內(nèi)異癥熱邪入侵，影響肝臟的疏泄功能，使氣機(jī)升降失常，導(dǎo)致肝臟氣機(jī)郁結(jié)化火，日久成瘀并留滯于胞宮、沖任，故而產(chǎn)生痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)等諸癥，同時(shí)熱邪可煎血成塊，使經(jīng)色紫暗[10-12]。因此，臨床應(yīng)以養(yǎng)血柔肝、疏肝清熱為治療原則。宣郁通經(jīng)湯出自《傅青主女科》，臨床常用于治療月經(jīng)不調(diào)、慢性盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎等疾病。方中當(dāng)歸、酒白芍共為君藥，兩藥均入肝經(jīng)，可柔肝斂陰、平抑肝陽(yáng)，并可緩中止痛、補(bǔ)血養(yǎng)血；柴胡、丹皮、山梔子、香附共為臣藥，可疏肝解郁，清肝瀉火，涼血解毒，調(diào)經(jīng)止痛，行血破瘀，四味臣藥可助君藥解肝郁、行氣疏滯；土鱉蟲(chóng)可破血逐瘀、消癥化痞；炒白芥子可豁痰利氣、散結(jié)通絡(luò)，且可消解內(nèi)異病灶；徐長(zhǎng)卿可溫經(jīng)通絡(luò)；延胡索是行氣活血止痛之藥，與行血破瘀之藥配伍，可使瘀血去新血生；川郁金既入氣分，又入血分，可行氣解郁，活血破瘀；黃芩可清熱燥濕，瀉火解毒；吳茱萸可開(kāi)郁化滯，理氣燥濕，且可引導(dǎo)清熱之藥作用于肝經(jīng)，上述7味共為佐藥；炙甘草為使藥，可調(diào)和諸藥。全方配伍共奏疏泄肝郁、養(yǎng)血柔肝、清熱瀉火、破血逐瘀之效?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，柴胡、香附等疏肝之藥具有解熱鎮(zhèn)痛抗炎的作用，且可抑制垂體的促黃體生成激素分泌，降低E2表達(dá)，并通過(guò)多種途徑抑制自身免疫反應(yīng)，增強(qiáng)特異性免疫和非特異性免疫功能[13-14]；當(dāng)歸、白芍等養(yǎng)血調(diào)經(jīng)之藥可有效抑制卵巢性激素合成，以降低外周血性激素表達(dá)，并抑制PG2α合成，促進(jìn)其分解，阻斷內(nèi)異癥發(fā)展[15-16]；山梔子等清熱涼血瀉火之藥具有抗炎、抗?jié)B出的功效，可抑制組織增生和肉芽組織生成，且可抑制新生血管形成[17-18]；延胡索、土鱉蟲(chóng)等活血祛瘀之藥具有鎮(zhèn)痛抗炎等功效，且可抑制PGD2、PGE2產(chǎn)生，并可促進(jìn)血液循環(huán)，改善局部微環(huán)境[19-20]。

通過(guò)B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育、排卵情況及卵巢血流可判斷卵巢有無(wú)病變，當(dāng)卵巢功能降低時(shí)，可表現(xiàn)為卵巢動(dòng)脈收縮期血流速度降低、卵泡生長(zhǎng)速度緩慢，卵泡直徑縮?。粰z測(cè)性激素表達(dá)可評(píng)估卵巢分泌功能是否正常[21]。血清EMAb是子宮內(nèi)膜異位癥的標(biāo)志抗體，主要見(jiàn)于子宮內(nèi)膜異位癥、不孕與流產(chǎn)患者，正常健康婦女的血清抗EMAb一般為陰性[22-23]。MMP-9來(lái)源于結(jié)締組織細(xì)胞，可促進(jìn)機(jī)體毛細(xì)血管生成，并可通過(guò)整合素活化，增強(qiáng)細(xì)胞間的黏膜作用，繼而增強(qiáng)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的異位黏附、種植作用，致使異位種植生長(zhǎng)并擴(kuò)大，促使病變向遠(yuǎn)處侵襲[24]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，卵巢功能改善情況優(yōu)于對(duì)照組，血清EMAb、MMP-9水平及不良反應(yīng)率低于對(duì)照組。提示聯(lián)合宣郁通經(jīng)湯治療能進(jìn)一步提高療效，改善卵巢功能，降低相關(guān)血清學(xué)表達(dá)，且治療安全。

綜上所述，對(duì)EMT術(shù)后患者加以宣郁通經(jīng)湯加味治療能取得更為滿意的效果，有助于調(diào)節(jié)性激素，促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)，增強(qiáng)卵巢血流，改善卵巢功能，且可抑制血清EMAb、MMP-9表達(dá)，且治療安全性較高。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。